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TUhjnbcbe - 2021/12/25 19:50:00
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TURBT联合膀胱内BCG灌注是高危NMIBC患者的标准治疗,而对于BCG无应答的患者,5年内进展为MIBC的风险高达20-40%。研究观察到,在接受BCG治疗后,复发的膀胱肿瘤中PD-L1的表达显著升高,这提示免疫治疗可能对BCG无应答的患者有效。基于此,KEYNOTE-研究评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗对BCG无应答的NMIBC患者的疗效。结果显示,3个月时完全应答率为41%(39/96),这其中有46%(占总数的17%)的患者持续应答≥12个月,中位持续应答时间为16.2个月;13%的患者有3-4级治疗相关不良事件,22%有免疫相关不良事件,但3-4级仅占3%。由于帕博利珠单抗在此项研究中的疗效显著且耐受性良好,FDA批准其用于治疗不适合或拒绝根治性膀胱切除术的、BCG无应答的NMIBC患者。使用帕博利珠单抗(Pembrolizumab)单药治疗对BCG无应答的高危型非肌层浸润性膀胱癌(KEYNOTE-):开放标签,单臂,多中心2期研究

文章标题:帕博利珠单抗monotherapyforthetreatmentofhigh-risknon-muscle-invasivebladdercancerunresponsivetoBCG(KEYNOTE-):anopen-label,single-arm,multicentre,phase2study

期刊:TheLancetOncology

影响因子:41.

发布时间:年7月

Take-homemassage

经尿道膀胱肿瘤切除术后行BCG膀胱灌注免疫治疗是高危型非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗。然而,尽管在治疗初期患者对BCG灌注治疗应答率很高,但高达50%的患者接受治疗后出现复发或对BCG治疗转为无应答。BCG耐药与PD-1通路激活有关。KEYNOTE-研究评估了PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于治疗对BCG治疗无应答的非肌层浸润性膀胱癌的效果。实验结果表明,帕博利珠单抗单药对BCG治疗无应答的非肌层浸润性膀胱癌的疗效显著并且耐受性良好。对于无法耐受或拒绝接受手术治疗的患者群体而言,帕博利珠单抗单药疗法可以作为有效的非手术治疗选择。

膀胱癌是全球第十大常见癌症,占全球所有癌症死亡人数的2.1%。而膀胱尿路上皮癌约占所有膀胱癌病例的90%。大多数高风险非肌层浸润膀胱癌(肿瘤分期较晚,原位癌,任何分期为T1的肿瘤)患者的标准治疗为经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)后行膀胱内BCG灌注免疫治疗。尽管BCG在治疗初期疗效较好,但是很容易出现复发或者对BCG耐药。此外,虽然膀胱切除术是根治性治疗,但是许多患者由于种种原因无法耐受或不愿接受手术,需要寻找其他的治疗方式。

帕博利珠单抗是一种PD-1抑制剂,已经被批准作为晚期尿路上皮癌的二线治疗药物和不耐受顺铂治疗患者的一线治疗药物。在非肌层浸润性膀胱癌中,PD-L1高表达与疾病的复发和进展有关。同时,在接受过BCG治疗后出现复发的肿瘤中观察到PD-L1表达的显著提升,提示PD-1-PD-L1通路阻断剂可能对BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌有效。

在这项KEYNOTE-研究中,我们假设对BCG无应答的高危型非肌层浸润性膀胱癌在经帕博利珠单抗治疗后可以实现临床完全缓解。实验分为两个队列,队列A为患有原位癌(伴随/不伴随乳头状肿瘤)的患者,队列B为无原位癌的患者。所有患者均接受帕博利珠单抗mg静脉注射治疗,并观察是否能达到实验预期。年1月,基于队列A的中期分析结果,FDA已经批准帕博利珠单抗用于对卡介苗(BCG)无反应、高危、非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)伴原位癌(CIS),伴或不伴乳头状瘤,不适合或已经选择不进行膀胱切除术的患者。本文报道队列A的数据更新结果。

研究设计

本研究设计为开放标签、单臂多中心,2期研究,在14个国家的54个研究中心开展。纳入BCG治疗失败且不适宜或拒绝接受根治性膀胱切除的高危NMIBC患者,分为队列A(原位癌伴或不伴乳头状癌),队列B(乳头状癌(高级别Ta或任意T1)不伴原位癌);均接受帕博利珠单抗单药治疗(mg,Q3W,upto2years),主要研究终点为高危疾病的CR率;次要研究终点包括安全性、所有疾病的CR率、DoR,PFS,OS等。

研究结果1、入组人群及其基线特征在年12月9日至年4月1日期间,对例患者的入组资格进行筛选。例患者被排除(最常见的排除原因是组织学分型不确定[n=59]和BCG治疗不足[n=36];图1),47例患者被分配到队列B(对BCG无应答的高分期患者或任何T1分期非原位癌乳头状癌患者)。例合格患者被分配到队列A。

在基线水平上,患者的中位年龄为73岁(IQR63-79),患者之前接受过BCG灌注治疗的平均次数为12.0次(9.0–16.5;表1)。两例患者在研究开始前接受过全身治疗(一例接受过doxifluridine治疗,一例接受过tegafur-uracil治疗)。

图1.研究流程

表1.基线特征

2、治疗后应答持续时间

从入组开始到数据截止(.5.25),中位随访时间为36.4个月(IQR32.0–40.7)。96例BCG原位癌(伴随/不伴随乳头状肿瘤)患者中有39(41%)例在接受帕博利珠单抗治疗3个月时完全缓解(表2)。中位完全缓解持续时间为16.2个月(6.7–36.2),39例应答者中有18例(46%)的完全缓解持续了12个月或更长时间(图2A)。在39例达到完全缓解的患者中,11例(28%)患者仍在疗效随访中,并在数据截止时依然维持缓解,20例(51%)在达到完全缓解后出现疾病复发(图2B)。

参与无进展生存期分析的96例患者中有16例(17%)出现分级恶化、分期恶化或死亡(中位时间未达到,95%CI:25.1个月-未达到);9例(9%)进展为肌层浸润性癌、转移癌或死亡(中位时间39.9个月,26.4–39.9)。12个月时,出现分级恶化、分期恶化或死亡的患者无进展生存率估计为83%(70?2–90?4),进展为肌层浸润性癌、转移癌或死亡的患者无进展生存率为97%(86?0–99?2)。在数据截止时,96例患者中有9例(9%)死亡;中位总生存期未达到。12个月时的总生存率为98%(91.9–99.5),24个月时的总生存率为95%(87.8–97.8),36个月时的总生存率为91%(83.7–95.7)。

接受帕博利珠单抗治疗的中位持续时间为4.2个月(IQR3.4–9.1),接受治疗的中位次数为7次。到分析截止日期为止,例患者中有9例(9%)完成了帕博利珠单抗治疗,92例(91%)中止治疗;停药的主要原因是疾病持续(39例)和疾病复发或疾病进展到T1期(34例)。根据试验方案,四例患者在保持完全缓解18个月后停止治疗。在这四例患者中,一例在基线时仅有原位癌,一例在基线时原位癌分期T1,两例在基线时原位癌高分期Ta。停用帕博利珠单抗之后,四例患者中有三例仍保持完全缓解,到数据截止时的缓解持续时间为20-36个月。一例在基线时患有原位癌高分期Ta的患者在停药约1年后出现复发,复发为高分期Ta并接受TURBT。经本研究所指定的疾病评估分析,没有患者因为发展为肌层浸润性或转移性癌而停止治疗。

表2.BCG不响应的原位癌患者接受帕博利珠单抗治疗3个月的最佳响应情况

图2.接受第一剂帕博利珠单抗治疗后的响应持续情况3、治疗相关不良事件

安全性评估的例患者中有67例(66%)出现了治疗相关不良事件(表3)。例患者中有13例(13%)发生3级或4级治疗相关不良事件,其中最常见的是低钠血症(3例[3%])和关节痛(2例[2%])。8例患者出现了共11种严重治疗相关不良事件(8%)。例患者中有13例(13%)由于治疗相关不良事件导致帕博利珠单抗治疗中断,7例(7%)患者由于不良事件导致停药。3例(3%)患者死于与研究治疗无关的不良事件。其余6例死亡发生在生存随访期间,原因不明(3例),老年性萎缩(1例),疾病进展(1例)和不记入不良事件的心源性卒中(1例)。

例患者中各个级别的免疫相关不良事件共出现22例(22%),3或4级不良事件有3例。常见的免疫相关不良事件为甲状腺功能减退(8例[8%];均为1级或2级),甲状腺功能亢进(5例[5%]);均为1级或2级)和肺炎(3例[3%]);均为1级或2级)。7例患者由于免疫相关不良事件(2例肺炎,1例肾上腺皮质功能不全,1例结肠炎,1例肝炎,1例垂体炎和1例肾炎)需要接受全身皮质类固醇治疗(≥10毫克/天泼尼松或等效药物,5名患者接受≥40毫克/天泼尼松或等效药物),这些患者都不需要使用其他免疫抑制剂治疗。

表3治疗相关的不良事件4、疗效分析

在纳入疗效分析的96例患者中,在数据截止时57例(59%)为无应答者(在研究中从未达到完全缓解)。25例初始应答者和57例无应答者(随后停用帕博利珠单抗)共计82例中有40例(49%)接受了根治性膀胱切除术。在25例初始应答者中,20例患者随后确诊为复发,11例(44%)在停药后接受了根治性膀胱切除术;10例(40%)患者停药后接受的的首次治疗为手术。在57例非应答者中,29例(51%)接受了根治性膀胱切除术;其中的22例(39%)患者首次后续治疗为手术。在帕博利珠单抗停药后接受根治性膀胱切除术的40例患者中,35例(88%)患者的病理分期没有进展到肌层浸润性膀胱癌,2例(5%)无可用数据。3例(8%)患者在帕博利珠单抗停药后进展为肌层浸润性膀胱癌(均为帕博利珠单抗无应答者)(表4)。选择根治性膀胱切除术的患者没有出现额外的安全问题。

三例患者(一例患者最初完全缓解但随后复发,两例患者无应答)在帕博利珠单抗停药后未接受根治性膀胱切除术,而是选择了其他非手术治疗,后来进展为肌层浸润性膀胱癌或转移癌。三例患者在研究终止后至少1年(最后一次帕博利珠单抗给药后约23,29和20个月)都出现了疾病进展。

在接受疗效评估的96例患者中,在停药之后,27例(28%)接受了局部手术,30例(31%)接受了其他膀胱内治疗,10例(10%)接受了全身治疗。11例(11%)患者接受了根治性膀胱切除术和其他后续治疗或手术。24例(25%)患者未接受后续治疗或后续治疗形式未知,其中11例仍接受疗效随访的患者一直保持完全缓解,2例患者在研究终止时仍保持完全缓解,但撤回了疗效随访的同意,2例在治疗开始阶段出现应答后复发,1例在出现应答后死亡,8例为无应答者。

表4.帕博利珠单抗治疗后病理分期情况5、健康相关生活质量(HRQOL)

患者在接受帕博利珠单抗治疗期间健康相关的生活质量保持稳定。在预先指定的分析时间点第45周时,在40例应答者或疗效不可评估,并且完成了至少一项生命质量评估的患者中,有28例(70%)的FACT-G总分同基线相比为稳定或提升,33例(83%)的FACT-G身体健康评分同基线相比为稳定或提升。这些患者从基线开始至第51周的其他生命质量评分,如FACT-Bl,FACT-G,FACT-G身体健康,CLSS和EQ-5D-3L视觉模拟评分等,同基线相比同样为稳定或提升。无应答者(53人通过FACT-Bl,FACT-G和FACT-G身体健康评分测定;52人通过CLS测定;54人通过EQ-5D-3L视觉模拟评分测定)的健康相关生活质量和症状评分从基线到第15周也同样稳定(无应答者仅有到在第15周为止的数据,因为无应答者在第3个月左右停止治疗)。

研究结论本次实验研究结果表明,对于不适合或拒绝根治性膀胱切除术的患者而言,使用帕博利珠单抗治疗对BCG无应答性膀胱原位癌有良好的疗效,并且安全性良好,是一个很有价值的治疗选择。FDA批准帕博利珠单抗用于治疗膀胱癌填补了目前仍未得到满足的医疗需求,并且为未来的相关试验奠定了基础和基准,为BCG无应答的膀胱原位癌(伴随/不伴随乳头状肿瘤)患者提供更高水平且更持久的治疗响应。专家介绍

瓦斯里江·瓦哈甫

中医院泌尿外科,副主任医师

医院泌尿外科,博士医院泌尿外科,博士后德国海德堡大学泌尿外科,访问学者中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会,委员中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会肾癌学组,委员中华医学会泌尿外科分会泌尿男科工程学组,委员国家卫生健康委县域医疗卫生人员服务能力提升工程专家组,组员北京抗癌协会早癌筛查专业委员会第一届青年委员会,委员

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