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王方明1韩苏*1杨飞亚1王明帅2邢念增1
作者单位
1国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北医院
泌尿外科，北京；
2首都医科医院泌尿外科，北京
引用本刊
王方明，韩苏*，杨飞亚，等.高危前列腺癌腹腔镜根治性前列腺切除术后切缘阳性的危险因素[J].中华泌尿外科杂志，，42（5）：-.
DOI:10./cma.j.cn--
摘要目的
探讨高危前列腺癌患者腹腔镜根治性前列腺切除术(LRP)后手术切缘阳性(PSM)的危险因素。
方法
回顾性分析年1月至年7月行LRP的例高危前列腺癌患者的病例资料，医院例，中医院91例。年龄（67.7±6.5)岁，体质指数（25.65±3.21)kg/m2。术前最高PSA中位值20.97(11.00，34.40)ng/ml。前列腺体积中位值32.88(23.33，46.20)ml。其中接受新辅助内分泌治疗(NHT)者(NHT组)例，未接受NHT者(非NHT组)97例。NHT组与非NHT组穿刺前最高PSA［23.67(12.68，45.72)ng/ml与18.11(10.30，26.82)ng/ml，P=0.］、前列腺体积［30.00(21.55，45.96)ml与36.40(28.08，46.80)ml，P=0.］差异均有统计学意义，年龄［(68.53±6.40)岁与(66.89±6.58)岁，P=0.］、体质指数［(25.91±3.14)kg/m2与(25.37±3.33)kg/m2，P=0.］差异无统计学意义。NHT方案中完全雄激素阻断治疗80例，中位疗程3个月；单纯去势治疗3例，中位疗程3个月；单纯抗雄治疗22例，中位疗程1个月。分别分析NHT组和非NHT组影响PSM的危险因素。
结果
NHT组和非NHT组的PSM率分别为24.8%(26/)和50.5%(49/97)。前列腺基底部是NHT组最常见的阳性部位(14.3%，15/)，尖部是非NHT组最常见的阳性部位(35.1%，34/97)。多因素logistic回归分析结果显示，NHT组术后病理T分期(OR=18.，95%CI4.～68.，P＜0.)、术后淋巴结阳性(OR=7.，95%CI2.～24.，P=0.)、脉管癌栓(OR=3.，95%CI1.～11.，P=0.)是PSM的独立危险因素；非NHT组术后病理T分期是PSM的独立危险因素(OR=3.，95%CI1.～11.，P=0.)。
结论
无论是否接受NHT治疗，术后病理T分期均是高危前列腺癌患者LRP术后PSM的独立危险因素。接受NHT的患者，术后淋巴结阳性、脉管癌栓亦是PSM的独立危险因素。
随着人口老龄化、饮食生活习惯的改变以及血清前列腺特异性抗原(prostatespecificantigen，PSA)筛查的普及，我国前列腺癌发病率呈逐年增高的趋势［1］。受我国PSA筛查策略、社会经济及健康意识等因素影响，首诊时高危患者的比例明显高于中低危患者［2］。腹腔镜根治性前列腺切除术(laparoscopicradicalprostatectomy，LRP)是我国目前治疗高危前列腺癌的主要术式，LRP术后病理结果有时会提示手术切缘阳性(positivesurgicalmargin，PSM)。高危患者的PSM发生率高于中低危患者，PSM是生化复发、局部复发和转移的独立危险因素，影响患者预后［3-5］，且会给患者和家属造成焦虑等心理压力［6］。此外，PSM是辅助内分泌治疗或放疗的重要指征［7］。因此，了解影响高危患者LRP术后PSM的影响因素，对于最大可能减少PSM的发生至关重要。目前，国外对PSM的报道主要集中在机器人辅助LRP和开放手术，单纯LRP术后PSM的相关报道相对较少，而国内各医疗中心对于单纯LRP术后PSM发生率及其影响因素的研究尚无统一结论。另外，目前关于LRP术后PSM影响因素的研究几乎都排除了接受新辅助内分泌治疗(neoadjuvanthormornaltherapy，NHT)的患者。本研究回顾性分析中医院（91例）和首都医科医院（例）高危前列腺癌患者的临床和病理资料，探讨接受NHT和未接受NHT患者LRP术后PSM的特征以及影响PSM的相关危险因素，为指导患者的个体化手术治疗、术后辅助治疗以及预后评估提供依据。
对象与方法一、一般资料
本研究例。年龄（67.7±6.5)岁。平均体质指数（25.65±3.21)kg/m。术前最高PSA中位值20.97(11.00，34.40)ng/ml。前列腺体积中位值32.88(23.33，46.20)ml。D’Amico高危患者定义：PSA＞20ng/ml，或Gleason评分＞7分，或临床分期≥cT2c期，其中满足1项即可。
本研究例中，接受NHT者(NHT组)例，未接受NHT者(非NHT组)97例。NHT方案中完全雄激素阻断治疗80例，中位疗程3个月；单纯去势治疗3例，中位疗程3个月；单纯抗雄治疗22例，中位疗程1个月。NHT组和非NHT组一般资料比较见表1，两组的术前最高PSA、前列腺体积、骨转移比例差异均有统计学意义(P＜0.05)。
本组例手术均由同一名术者完成，手术方式均为经腹膜外途径LRP。病理分级采用版国际泌尿病理协会(InternationalSocietyofUrologicalPathology，ISUP)分级。PSM定义为在切除的前列腺标本表面发现肿瘤细胞，具体方法为手术标本墨染后，甲醛固定，石蜡包埋切片，镜下观察墨染的边缘可见肿瘤细胞即为PSM。如肿瘤和切缘距离很近，则需要至少2名经验丰富的病理科医生进行确认。将PSM部位分为尖部、基底、体部、输精管或精囊进行亚组分析。
二、统计学方法
采用SPSS19.0统计软件处理数据。正态分布的计量资料采用Mean±SD表示，组间比较采用独立样本t检验或ANOVA分析；非正态分布的计量资料采用M(Q1,Q3)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验或Kruskal-Wallis检验。分别分析NHT组和非NHT组的临床病理特征，将单因素logistic回归分析有统计学差异的变量纳入多因素分析，确定PSM的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果一、NHT组和非NHT组的病理特点
NHT组和非NHT组的病理指标比较见表2。NHT组根治手术前后T分期差异有统计学意义(P=0.0)，非NHT组根治手术前后T分期无明显变化（P＞0.05）；NHT组术后病理T3～T4期比例明显低于非NHT组(P=0.)。NHT组和非NHT组PSM发生率差异有统计学意义(P＜0.05)。NHT组PSM部位分别为尖部12例(11.4%)，基底15例(14.3%)，体部10例(9.5%)，精囊/输精管4例(3.8%)；非NHT组PSM部位分别为尖部34例(35.1%)，基底19例(19.6%)，体部19例(19.6%)，精囊/输精管3例(3.1%)，两组比较差异有统计学意义(P=0.)。前列腺基底是NHT组最常见的PSM部位，尖部是非NHT组最常见的PSM部位。
二、NHT组LRP术后PSM危险因素分析
NHT组LRP术后PSM单因素分析结果见表3，穿刺ISUP分级、术后病理T分期、术后淋巴结阳性、脉管癌栓是PSM的危险因素(P＜0.05)；多因素分析结果显示，术后病理T分期（OR=18.，95%CI4.～68.，P＜0.）、术后淋巴结阳性（OR=7.，95%CI2.～24.，P=0.）、脉管癌栓（OR=3.，95%CI1.～11.，P=0.）是PSM的独立危险因素。
三、非NHT组LRP术后PSM危险因素分析
非NHT组LRP术后PSM单因素分析结果见表4，仅术后病理T分期是PSM的危险因素(P=0.)。多因素分析结果显示术后病理T分期是是PSM的独立危险因素(OR=3.，95%CI1.～11.，P=0.)。
讨论LRP是我国治疗局限性或局部进展性前列腺癌的主要术式。肿瘤控制是手术的首要任务，然而LRP术后病理结果有时会出现PSM，影响肿瘤控制，对患者的预后产生不利影响。因此，了解不同危险分层条件下尤其是高危患者PSM产生的危险因素对手术策略、术后辅助治疗具有重要的临床价值。
目前国内外各中心对LRP术后PSM的发生率和影响因素均有报道。国外LRP术后PSM发生率较低，为12.0%～16.3%［8-10］，而国内PSM发生率＞25%［11-16］，差异原因在于国内前列腺癌患者的总体分期明显高于国外发达国家。本研究中非NHT组的PSM发生率为50.5%，高于其他研究中心［8-16］，这与本研究中晚期(T3～T4期)病例所占比例高有关(72.2%)；在PSM部位中，尖部占比最高，单独的尖部阳性占所有阳性部位的30.6%(15/49)，累积的尖部阳性占所有阳性部位的69.4%(34/49)，与Koizumi等［17］报道的LRP术后PSM中单纯尖部阳性占59.1%的结果相似。尖部阳性率高的原因主要有3个：①尖部位置较深，并和背深静脉复合体、勃起神经、直肠关系密切，暴露相对困难；②尖部缺乏包膜的阻隔，肿瘤更易侵犯；③尖部尿道形态存在多种变异，术中若垂直于尿道进行切割，会增加肿瘤残存的风险。
国内外报道的影响PSM的危险因素并不完全一致，目前几乎所有的研究只分析了未接受NHT且危险度未分层患者的PSM危险因素。但我国目前确诊病例的高危患者占比明显高于中低危患者［2］，而且随着术前NHT的不断推广应用，接受NHT患者比例越来越高。NHT的方案有完全雄激素阻断、单纯的去势或抗雄治疗，治疗时间一般为3～9个月。本研究高危患者中有52%术前接受了NHT，其中完全雄激素阻断治疗80例，中位疗程3个月；单纯去势治疗3例，中位疗程3个月；单纯抗雄治疗22例，中位疗程1个月。NHT的方案和时间受很多因素影响，如临床医生的水平、患者和家属的经济情况以及心态和诉求等。
Naiki等［18］研究发现72例LRP术前接受NHT的患者中，20例出现PSM，发生率为27.8%。本研究结果显示，NHT组PSM发生率为24.8%，与上述结果相近。目前普遍认为NHT可缩小前列腺体积，降低PSA水平、术后病理分期和PSM发生率，但无法改善患者总体生存。这可能与NHT可以改善肿瘤的局部控制，却不足以杀灭微转移灶有关［19］。但是从另一个角度来说，既然NHT可以降低PSM发生率，而PSM和生化复发、局部复发及转移密切相关，我们推断对于高危患者来说，NHT可以改善远期生存情况。本研究结果显示，与非NHT组比较，NHT组术前前列腺体积明显缩小，术后病理分期明显降低。目前尚缺乏有关术前接受NHT患者PSM危险因素的报道，本研究结果显示，此类患者的术后病理T分期、术后淋巴结阳性、脉管癌栓是PSM的独立危险因素。一般来说，患者术前接受NHT后，病理分期、淋巴结阳性率、脉管癌栓均会出现改善，但如果NHT后病理分期仍较高，淋巴结和脉管癌栓仍为阳性，说明肿瘤的局部浸润比较严重，因此PSM发生率会更高一些。另外值得注意的是，对于接受NHT的高危患者来说，基底是最常见的阳性部位，累积阳性率为14.3%(15/)，这与未接受NHT的高危患者不同，这可能与NHT可缩小前列腺体积，更加清楚地暴露尖部尿道以及NHT后基底部与膀胱颈粘连有关。本研究手术方式均为经腹膜外途径LRP，消除了不同术式对切缘阳性部位影响的偏倚。
本研究结果显示，术后病理T分期是非NHT组PSM的唯一独立危险因素，与文献［12，14，16］结果一致。我们将术后病理分期分为T1～T2期(局限性)和T3～T4期(局部进展性)，由于局部进展性肿瘤突破前列腺包膜或侵犯周围组织，会导致PSM发生率增加。本研究中非NHT组手术前后T分期无明显变化，提示在二者符合度良好的前提下术前临床T分期可作为预测PSM的危险因素。
有研究结果［8，13］显示前列腺体积小是PSM的独立危险因素，但是本研究并未得出此结论。有学者［14］认为，前列腺体积越小，肿瘤与前列腺体积比值越大，越易超出病理分期的限定范围，易出现PSM。但从另一方面来说，相同条件下前列腺体积越小，手术空间大，容易掌控，手术难度越低，不易出现PSM。本研究中前列腺体积小不是PSM危险因素，可能与以上两种因素互相叠加有关。Izard等［20］报道PSA＜4.0、4.0～9.9、＞10.0ng/ml患者的PSM发生率分别为12%、20%、28%，且PSA是PSM的独立危险因素。PSA由前列腺上皮细胞分泌产生，PSA升高说明前列腺癌的局部侵袭性较强，对组织屏障的破坏增大，是导致PSM的原因。本研究虽未得出此结论，但对PSA的分析结果显示出明显的预测趋势。另有学者［8，13，20］报道Gleason评分是LRP术后PSM的高危因素，本研究NHT组单因素分析结果显示穿刺标本的ISUP5级是PSM的高危因素，但多因素分析结果显示ISUP5级不再是独立的高危因素，而根治术后标本的ISUP分级与PSM无相关性，这是因为NHT治疗后前列腺癌的组织标本病理特性发生了显著改变。
除此之外，手术医生的技术水平与术后PSM密切相关，本研究手术均由同一名具有精湛的腹腔镜手术操作技术的术者完成，最大程度地减少了技术造成的误差和偏倚。但本研究时间跨度较大，术者的手术经验必然随着病例的累积逐渐增加，这可能对PSM发生率产生影响，是本研究的一个混杂因素。
综上所述，未接受NHT的高危前列腺癌患者PSM发生率为50.5%，前列腺尖部是未接受NHT的高危前列腺癌患者最常见的PSM部位，术后病理T分期是PSM唯一的独立危险因素；接受NHT的高危前列腺癌患者PSM发生率为24.8%，前列腺基底是接受NHT的高危前列腺癌患者最常见的PSM部位，术后病理T分期、术后淋巴结阳性、脉管癌栓是PSM的独立危险因素。
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