年第届美国癌症研究协会（AACR）年会将于年4月8-13日在美国路易斯安那州新奥尔良举行。AACR年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一，每年吸引来自全球各地近名专业人士出席会议。目前，AACR年会摘要投稿结果揭晓，中国临床专家和思路迪共同合作的36项科研成果将会亮相此次AACR年会。涵盖肺癌、肠癌、胃癌、乳腺、泌尿、妇瘤以及跨癌种的临床研究结果，覆盖免疫治疗、靶向治疗和基因变异特征分析等多个领域。从临床实际出发，为肿瘤患者的精准治疗提供更多科学依据。
今天为大家带来AACR消化道肿瘤专场内容，其中包含DDR对化疗疗效预测、免疫生物标志物、ctDNA与术后辅助化疗、基因变异图谱、HER2液体活检、肿瘤免疫微环境等内容。
结直肠癌
DNADamageRepairGeneMutationsPredicttheEfficacyofPlatinum-BasedChemotherapyinColorectalCancer（）
已知DNA损伤修复(DDR)突变可以预测多种实体肿瘤对铂类化疗的反应。然而，它们在结直肠癌患者中的预测价值仍然未知。研究利用TCGA-COAD和TCGA-READ队列的接受铂类化疗的患者基因组和生存数据，分析DDR突变对铂类化疗疗效的预测价值。
结果显示，在TCGA-COAD和TCGA-READ组中，DDR基因的突变频率较高(85.82%)。在接受铂类化疗的患者中，DDR突变(DDRmut)组的客观缓解率(ORRs)为80%，DDR野生型(DDRwt)组的ORRs为56%(P0.05)，DDRmut组的疾病控制率(DCRs)为86%，DDRwt组的DCRs为56%(P0.05)。在I期、II期和III期结直肠癌患者中，DDRmut组和DDRwt组的总生存期(OS)无显著差异(HazardRatio=0.48,95%CI0.1-2.31,log-rankP=0.35)。在Ⅳ期结直肠癌患者中，DDRmut患者的OS显著优于DDRwt亚组(HazardRatio=0.21,95%CI0..8,P=0.)。由此可以推测，DDR突变可能作为CRC患者铂基化疗的阳性预测因子，其临床价值值得进一步研究。
IdentificationofNOTCHMutationasNovelPredictortoEfficaciousImmunotherapyinColorectalCancer（）
NOTCH作为一种癌基因，已被证明与多种肿瘤的治疗密切相关，甚至与耐药机制密切相关。然而，NOTCH突变与CRC免疫治疗之间的相关性尚未见报道。回顾性分析了MSKCC队列中例接受免疫治疗的CRC患者，其中31例为NOTCH突变患者，78例为NOTCH野生型患者。NOTCH突变与更好的OS相关(HR,0.4;95%CI,-0.9;P=0.)。虽然与NOTCH野生型相比，NOTCH1/2/4突变与OS之间没有统计学差异，但Kaplan-Meier分析显示NOTCH3突变的患者预后更好(OS：NRvs.14months,HR,0.17;95%CI0.04-0.74;P=0.)。此外，在3DMedCRC队列中，发现16.4%患者存在NOTCH突变，其中NOTCH1/2/3/4突变频率分别为43.5%、32.9%、46.9%和12.1%。60.4%患者有1个NOTCH突变，只有6.2%患者有4个以上突变，且NOTCH突变与TMB-H(P0.)和PD-L1阳性(P=0.0)显著相关。结果表明NOTCH1/2/3/4突变可能是CRC患者良好的ICI反应的潜在预测因子。
RNF43mutationasapredictorofimmunotherapeuticefficacyincolorectalcancer（）
RNF43是一种跨膜的E3泛素化连接酶，已被确定为多种癌症的抑癌因子。然而，RNF43突变与CRC免疫治疗之间的相关性尚未见报道。通过分析MSKCC队列中例接受免疫治疗的CRC患者，发现RNF43突变与TMB-H和MSI-H显著相关(均p0.05)。Kaplan-Meier分析显示，与RNF43野生型相比，RNF43突变型患者获得了更好的OS(NRvs.13months,HR,0.12;95%CI0.03-0.49;p=0.)。在TCGA队列中，所有患者都接受了放疗，RNF43和OS之间没有观察到统计学差异(HR,1.83;95%CI0.66-5.07;p=0.)。在3DMedCRC队列中，9.2%患者携带RNF43突变，RNF43突变与更高的TMB水平(p0.)和PD-L1TPS1%(p=0.0)显著相关。结果表明，RNF43突变可能与接受PD-1/PD-L1抑制剂的CRC患者更好的OS相关。
CombinehighriskfactorswithcirculatingtumorDNA(ctDNA)toassistadjuvantchemotherapy(ACT)decisioninStageIIcolorectalcancer(CRC)（）
收集三个独立的早期结直肠癌肠癌队列（Tie,;Reinert,;Chen,；n=)，再分析ctDNA与术后辅助化疗（ACT)及高危因素的关系,在未接受ACT的II期结直肠癌患者中，与低危患者(n=)相比，高危状态(n=42)的无复发生存期(RFS)显著降低[HR,3.;95%CI:1.~14.18;P=0.6]，但在ctDNA阴性且高危状态的患者中，ACT(n=32)或未接受ACT(n=32)均不影响RFS(P=0.)。这意味着ctDNA的假阴性导致了生存分析结果的偏差。有趣的是，在其他两个未接受ACT治疗的ctDNA阴性II期CRC患者队列中，高危状态与低危状态RFS无差异(p=0.和0.)。除样本量低外，定义的高危因素对预后的贡献值得探讨，即伪高危状态也会影响生存分析结果。三组患者的高危因素存在较大差异，尤其是ctDNA阴性患者，如在Tie队列中淋巴结(LN)产率12的比例似乎更高。
Biomarkerconcordancebetweenmatchedprimaryandmetastaticcolorectaltumors（）
研究分析了来自19例结直肠癌患者的42份肿瘤原发灶和转移灶样本，对原发灶和转移灶的变异图谱进行分析；其中主要的转移灶部分布为仅肝转移（68%）、卵巢转移（5.3%）、腹膜转移（5.3%），另外约10%的患者具有不止一个转移灶；对高频变异的前20个基因进行分析发现，其中80%在原发灶和转移灶中共同出现；分析发现与用药指导相关的重要标志物在原发灶和转移灶中具有较高的一致性，KRAS为89.5%(17/19),NRAS89.5%(17/19),BRAF94.7%(18/19),EGFR89.5%(17/19),BRCA.7%(18/19)，微卫星的稳定性在原发灶和转移灶中未发现不一致；原发灶和转移灶不一致的基因主要包括ZNF、GNAS、SRC等；肿瘤突变负荷在两组中水平相当(3.12vs2.17muts/Mb,P=0.29)。
Genetic,immunologicandprognosticheterogeneityinCRCpatientswithKRASmutations（）
目前，大多数mCRC患者采用化疗和生物制剂联合治疗。因此需要考虑影响mCRC患者治疗策略的多个因素，包括肿瘤可切除性、先前的全身治疗；肿瘤位置（左或右）和分子特征，如基因KRAS的突变。KRAS突变已被证明与对抗EGFR治疗的响应不佳密切相关，甚至与结直肠癌患者对免疫检查点抑制剂的响应不佳也密切相关。因此对于KRAS突变本身对肠癌预后及治疗的影响的分析，显得比较迫切。本文通过分析肠癌患者KRAS不同突变位点的相关数据，呈现了中国晚期肠癌患者KRAS突变特征，并且分析了其与患者预后的相关性。
PD-1blockadesplustargetedtherapyandcytotoxicdrugsasconversiontherapyinunresectablemetastaticcolorectalcancer(mCRC):Areal-worldexperience（）
转移性肠癌有很强的转化治疗需求，回顾性研究证实切除肝转移灶可有效延长转移性肠癌的总生存。PD-1抑制剂在多种肿瘤中展示出强大的缩瘤作用，其联合抗血管生成抑制剂联合细胞毒性药物在MSS型肠癌中也被认为是一种有潜力的治疗组合，回顾性分析了真实世界中15例转移性结直肠癌（2例MSI-H型和13例MSS型）PD-1联合靶向和化疗作为初始治疗的效果。2例MSI-H和2例MSS达到CR，8例达到PR，2例SD，1例PD，12例患者成功进行转移灶切除或局部消融。数据提示了免疫在MSS型肠癌的前线应用的价值。
GermlineandsomaticmutationallandscapeofChineseearly-onsetcolorectalcancers（）
早发性结直肠癌（50岁以下确诊）的发病率越来越高，除了明确的遗传性肠癌，大部分的早发性肠癌的发病因素和分子特征是未知的，分析早发性肠癌（EO）与迟发性肠癌（LO）不同的基因变异特征，有助于深入理解这一疾病。本研究纳入共例中国肠癌患者，分为EO-CRC（n=）和LO-CRC（n=）组，两个组中分别有8例（1.8%）和21例（1.7%）的非林奇MSI-H患者，这些患者中，EO-CRC组有更高的APC、CD74、ATM、BCL2L11、CHEK2、RECQL4基因的胚系变异概率。MSS患者中，EO-CRC组有更高的CHEK2、NBN、POLE基因的胚系变异概率，更高的8号染色体基因（ZNF、FGFR1、MYC、PTK2）扩增的频率，KEGG富集分析发现，两组间基因扩增层面的MAPK通路差异最显著，而且EO-CRC的TMB水平显著更低。
Distinctprevalenceandspectrumofgermlinecancersusceptibilitygenemutationsbetweenearly-onsetandlate-onsetcolorectalcancer（）
研究分析了中国人群早发肠癌（＜50岁）与晚发肠癌（≥50岁）胚系变异特征差异。与晚发肠癌相比，早发肠癌的胚系变异出现频率更高(OR=2.27,P＜0.)，而在早发肠癌中也仅有约9.0%的患者具有致病性的胚系变异，绝大多数早发肠癌患者不携带任何致病性胚系变异；MSI-H在早肠癌中的出现频率要高于晚发肠癌，(13.0%vs.5.7%,OR=2.48,P＜0.).同时，约60%的早发肠癌具有MMR基因胚系变异；早发肠癌的胚系变异频谱不同于晚发肠癌，在有胚系变异的早发肠癌中MLH1为最高频的变异基因，4个MMR基因的胚系变异占比分别为MLH1（34%）和MSH2（19%），MSH6（9.4%）、PMS2（4.3%），而晚发肠癌中4个MMR基因胚系变异占比为MLH1（9%）和MSH2（10%），MSH6（10%）、PMS2（1%）。同时分析还发现，APC和RAD50胚系突变在早发肠癌中出现频率显著高于晚发肠癌（P＜0.05)，而BRCA1、BRCA2、ATM、MUTYH基因变异频率在两组中未发现显著差异。
Tumorimmuneenvironmentinlivermetastasisofcolorectalcanceranditscorrelationwithrecurrencefreesurvival（）
肝转移是结直肠癌的常见转移。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在结直肠癌肝转移（CRCLM）过程中发挥重要作用。对TILs的研究将为肝切除术后结直肠肝转移患者提供更多的预后信息。研究纳入15例肝转移结直肠癌患者。利用多重免疫荧光组化检测肝转移样本中TILs的密度和百分比。使用Kaplan-Meier曲线和Log-rank检验分析无复发生存率（RFS）和免疫细胞之间的相关性。我们发现基质中的CD56+NK细胞与CRCLM的预后改善相关。然而，FoxP3+细胞与CRCLM的不良预后相关。
InvestigationofNOTCHMutationandcorrelationwithimmunotherapybiomarkerinChinesecolorectalcancerPatients（）
NOTCH基因在既往研究中与肺癌等实体瘤免疫治疗的疗效存在相关性。通过MSKCC公共队列进行分析，发现在结直肠癌中，NOTCH1-4突变与TMB较高具有相关性（P0.），然而其中只有携带NOTCH3突变的患者，其mOS显著较高（mOS:11.5mvs8.0m;HR=0.17,P=0.）。通过对检测的中国患者数据进行分析，携带NOTCH1-4突变的患者TMB也显著较高。在MSI和PD-L1的分析中，其与NOTCH突变也存在相关性。综上，NOTCH突变与结直肠癌的免疫相关标志物存在相关性，其中NOTCH3可能是预测免疫检查点治疗的潜在生物标志物。
胃癌
ClinicalimplicationofplasmactDNAfeaturesinHER2-positivegastriccancertreatedwith