作者：
贺慧颖，女，博士，副教授（北京大学医学部病理学系）；
BrettDelahunt（新西兰奥塔哥大学惠灵顿医学院病理和分子医学系，惠灵顿）；
JohnSrigley（加拿大麦克马斯特大学病理和分子医学系，哈密尔顿）；
LarsEgevad（瑞典卡洛琳斯卡大学肿瘤和病理学系，斯德哥尔摩）；
RodolfoMontironi（医院科技大学病理解剖中心，安科纳）；
周敏，男，博士，副教授，通讯作者（美国纽约大学医学院病理学系）。
国际泌尿病理协会(InternationalSocietyofUrologicalPathology，ISUP)是泌尿病理的国际性权威参照组织。自年成立以来，协会已召集多次共识会议，对膀胱肿瘤的分类、前列腺腺癌的Gleason分级系统以及前列腺癌根治标本的处理和分期等问题提供了国际性的指南。年的ISUP会议旨在对肾肿瘤领域最新进展的一系列问题达成共识，从而形成了肾肿瘤的最新分类、对肾细胞癌(renalcellcarcinoma，RCC)预后因素的认识：包括对RCC分级原则的建立、标本处理和分期的推荐原则，以及辅助肿瘤分型的免疫组化套餐的确定。
1、共识会议组织
按照惯例，共识会议由ISUP联合主办，会议的组织工作由对共识形成过程具有丰富经验的成员所组成的指导委员会监管。指导委员会制定4条关键议题(肾肿瘤的分类、预后因素、标本的处理和肿瘤分期、免疫组化和分子标志物)并指定4个相关工作组。每个工作组的任务是通过评价与议题相关的文献，包括最近由欧洲泌尿病理网公布的肾肿瘤的问卷结果，编写一份能够反映最新观点和存在争议的领域的问卷。最终问卷由87个多项选择题组成，并允许会员自行添加评论。此问卷在年10月-11月20日期间共收到个会员的反馈(北美55％，欧洲26％，澳大利亚和新西兰7％，亚洲7％，南美4％，中东1％)。
工作组成员和递交问卷结果的ISUP会员均受邀参加正式的共识会议。共识会于年3月17日在加拿大温哥华的美加病理年会期间召开。会议由29个国家的名投票代表参加(北美57％，欧洲23％，澳大利亚和新西兰8％，亚洲6％，南美4.5％，中东1.5％)。会议共分为4个专题，由每个工作组汇报文献综述和问卷调查结果。汇报结束后会议提出一系列问题，进行正式的电子投票。根据以往经验，ISUP采取达到65％的投票通过率作为议题达成共识。会上共提出63条问题，其中42条问题(67％)取得共识。
2、温哥华肾肿瘤分类
共识会议涉及8种肾肿瘤的公认程度，其中5种肿瘤已有充分的认知，应作为肾上皮性肿瘤分类中的新病理类型(表1)，其余3种少见癌被视为刚出现的或暂定的新类型。此外还对目前应用的WHO()肾肿瘤分类中的部分肿瘤类型提出一些修订。
2．1肾肿瘤新类型终末期肾病，尤其是获得性囊性肾疾病患者可继发多种类型的RCC，获得性囊性肾疾病相关RCC(ACD-RCC)是其中最常见的类型。长期透析（10年）的患者发病率升高。肿瘤表现为获得性囊肿壁内结节，具有多样的组织学生长方式。肿瘤细胞具有嗜酸性胞质，呈明显的空泡状，形成筛状／裂隙样结构（图1A），肿瘤内常可见草酸盐结晶（图1B）。据报道该肿瘤具有多样的基因改变，如染色体l，2，3，6，7，16和Y的获得。肿瘤相对预后较好，但似乎较其他发生在终末期肾病背景中的RCC类型更具有侵袭性。
图1获得性囊性肾疾病相关RCC：
A．具有显著的空泡状胞质，呈裂隙样外观；
B．特征性的草酸盐结晶
最初名为透明细胞乳头状RCC，透明细胞（管状）乳头状RCC可散发，也可与获得性囊性肾疾病有关。肿瘤境界清楚，常有包膜。组织学上，肿瘤具有多少不等的管状、囊状和（或）乳头状结构（图2A）。肿瘤细胞胞质透明，可见细胞核远离基膜，朝向腔缘排列（图2B）。免疫组化标记CK7阳性，CAIX具有特征性的“茶杯状”阳性方式（胞膜阳性，腔缘处不着色）。在基因方面，该肿瘤无透明细胞RCC和乳头状RCC分别特有的VHL基因突变或染色体7号和17号的获得。因随访资料有限，至今尚无转移病例的报道。
图2透明细胞（管状）乳头状RCC
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A.由分支状腺管和短饨的乳头构成；
B．细胞核远离基膜，朝向腔缘
遗传性平滑肌瘤病相关RCC在WHO()肾肿瘤分类中，被认为是2型乳头状RCC的一种亚型。现在认为该肿瘤具有独特的组织学特征，应当被视为RCC的一种独立类型。该肿瘤是遗传性平滑肌瘤病综合征的一部分，这是一种显性遗传病，与位于染色体1q42的延胡索酸水化酶(fumaratehydratase)基因的胚系突变有关。这一综合征以皮肤和子宫的平滑肌瘤为特征，约1/3患者发生RCC。发生的RCC具有乳头状、腺泡状、实性或管状结构，其特征是肿瘤细胞核大，具有突出的核仁和核周空晕（图3）。与其他的遗传性RCC或透明细胞、乳头状RCC相比，遗传性平滑肌瘤病相关RCC为侵袭性生物学行为，预后很差。
图3遗传性平滑肌瘤病相关RCC:具有突出的嗜酸性核仁
Xp11.2易位性RCC作为一种特定形态的RCC，被收录在WHO()肾肿瘤分类中。肿瘤具有位于Xp11.2的TFE3转录因子基因的断裂。TFF3可以和多种基因(ASPL、PRCC、Non0、PSF和CLTC)发生融合。有一小部分易位性RCC与此不同，具有Alpha-TFEB基因融合，形成t(6;11)(p21;q12)，因此被命名为t(6;11)易位性RCC。共识中指出Xpll.2易位性RCC和t(6;11)易位性RCC应该归在小眼转录因子(MiTF)家族易位性RCC(microphthalmiatranscriptionfactorfamilytranslocationRCC)名下。t(6;11)易位性RCC主要发生于年轻人，具有多样的组织学形态。绝大多数典型的肿瘤呈双相性，由小-大的上皮样细胞组成(图4)。小上皮样细胞包绕基膜样物质形成菊形团状结构。这些肿瘤表达黑色素细胞抗原，而上皮性标志物很少阳性。肿瘤的生物学行为尚不完全清楚，但已报道的30例肿瘤中10%已发生致死性的远处转移。
图4t(6,11)异位性RCC，呈双相性，中心为小的上皮样细胞围绕着粉染的基膜样物质，周边为大的上皮样细胞，具有部分透明、部分嗜酸性的丰富胞质
管状囊性RCC曾被认为是集合管癌的一种低级别变型。大体上，管状囊性RCC境界清楚，具有复杂的多房性囊腔外观，囊内充满液体。组织学上，肿瘤由不同程度扩张的小管和囊腔组成（图5）。肿瘤细胞具有嗜酸性胞质，典型者可见一大而不规则的核以及突出的核仁。尽管该肿瘤最初被认为来源于集合管，目前有限的研究提示其基因表达与乳头状RCC相似，具有常见的染色体7号和l7号的获得以及Y染色体丢失。虽然已有4例转移的报道，大多数肿瘤诊断时为pT1-2期，预后似乎良好。
图5管状囊性RCC：由不同程度扩张的小管和囊腔组成
2．2刚出现的和暂定的肿瘤类型从人们认识到一种相似于分化良好的甲状腺滤泡癌的RCC变型以来，又有l4例文献报道，目前被命名为甲状腺样滤泡性RCC。该肿瘤呈棕褐色，均匀一致，境界清楚。组织学上肿瘤由大小不等的含有浓稠嗜酸性胶样物质的滤泡组成。基因学和免疫表型目前尚不明确，但甲状腺滤泡细胞的标志物：甲状腺球蛋白和TTF-1均为阴性。尽管有2例发生淋巴结转移，1例肺转移，报道的大部分病例均显示为惰性的生物学行为。
间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)基因和细胞骨架蛋白vinculin(VCL)基因发生融合，形成t(2:10)(p23;q22)易位的RCC，目前仅报道2例。VCL-ALK易位性RCC具有特征性的形态学，由多角形、梭形细胞组成。报道的2例VCL-ALK易位性RCC均发现有镰状细胞，而报道的2例显示ALK和其他基因融合的RCC均未发现和镰状细胞有关。
第三种被称为暂定RCC类别的是琥珀酸脱氢酶B缺陷相关RCC。这些肿瘤发生于具有琥珀酸脱氢酶B胚系突变的患者，与以嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、2型胃肠道间质瘤为特征的综合征有关。组织学上，肿瘤的特征是嗜酸性多角细胞呈紧密的巢状排列。常常可见胞质内空泡和淡染的嗜酸性胞质内包涵体，代表巨线粒体。目前文献报道的例数不超过1O例，随访资料很有限。值得注意是，有2例转移患者出现肉瘤样变区域，其中1例死于肿瘤。
2．3对现有RCC类型的新观点多房囊性透明细胞RCC被视为透明细胞RCC的一种亚型，与透明细胞RCC相似，也具有染色体3p的杂和性丢失。肿瘤的特征是出现多个衬覆低级别透明细胞的囊腔。多个随访资料表明该肿瘤预后良好，尚无转移或因肿瘤死亡的报道。基于其预后好，共识提出此种肿瘤应称为低度恶性潜能的多房性囊性肾肿瘤。有一类少见的肿瘤，由具有嗜酸细胞腺瘤和嫌色细胞癌形态学特征的细胞混合组成，被称为杂合性嗜酸细胞／嫌色细胞肿瘤(hybridoncocytic／chromophobetumors，HOCT)。该肿瘤可以散发，也可作为Birt-Hogg-Dube综合征中肾嗜酸细胞病变的一部分。共有三种变型：(1)经典的嗜酸细胞腺瘤和嫌色RCC混合在一起；(2)在其他方面均是经典形态的嗜酸细胞腺瘤中散在分布着具有核周空晕，偶有双核的嫌色细胞；(3)大的空泡状嗜酸性细胞，具有轻、中度的核多形性，呈嗜酸细胞腺瘤样巢状排列。这些肿瘤基因谱上不同于嗜酸细胞腺瘤和嫌色RCC。HOCT似为良性经过。
上皮样血管平滑肌脂肪瘤被认为是一种具有恶性潜能的肿瘤，应该根据有无肿瘤组织学的异型性而进一步分类，这一点在会议上达成了共识。有接近共识(64％)的代表认为应该根据肿瘤出现的恶性指标的数量(转移、坏死、px、肾外侵犯、肾静脉浸润和癌样生长方式)将其分为低危、中危和高危，而不是简单地分为良性、恶性。
肾的混合性上皮间质肿瘤和囊性肾瘤是同时含有间质和上皮成分的良性肿瘤。尽管二者在WHO()肾肿瘤分类中为独立的类型，但二者具有相似的临床表现和形态学。此外，均表达ER和PR，具有相似的基因表达谱。基于此，共识认为二者应该被视为同一种肿瘤的不同变型。
3、预后因素
RCC具有多个潜在的形态学预后指标，仅5个指标，包括肿瘤的分级、组织学类型、肉瘤样／横纹肌样分化、坏死和微血管浸润，被共识会议认为已得到充分的临床验证，应该在常规报告中体现。
3．1ISUP分级系统基于RCC的结构、细胞质和(或)细胞核特征，提出多个分级系统，其中应用最广的是Fuhrman分级系统。Fuhrman分级是通过同时评价核的大小、形态以及核仁突出情况来分级的系统。对于该分级系统有不少争论，对其预后意义也提出质疑。特别是人们注意到该分类重复性较差，在评价结果有争议的情况下，对分级的指标未提供客观的标准，并且Fuhrman分级与总生存率和无病生存率的相关性研究结果也不一致。同时核的大小、核仁突出情况以及核的多形性这三个特征如何权重也是这一系统的局限性。近来研究表明，对于透明细胞和乳头状RCC，单独评价核仁的大小从而把肿瘤分作1-4级，是更有力的预后因素。基于此，共识会议提出一套新的基于核仁突出情况的分级系统称为RCCISUP分级系统，以取代Fuhrman分级系统。ISUP系统有4级(ISUP1级：倍镜下瘤细胞无核仁或核仁不明显；2级：倍镜下瘤细胞可见清晰的核仁，但在倍镜下核仁不明显；3级：倍镜下可见清晰的核仁；4级：瘤细胞显示显著的多形性，瘤巨细胞和(或)肉瘤样或横纹肌样分化)。这一分级系统适用于透明细胞RCC和乳头状RCC。由于目前无证据表明对嫌色细胞RCC分级具有预后意义，共识指出无需对嫌色细胞RCC进行ISUP分级。
3．2其它的预后因素共识指出肿瘤的组织学分型具有预后意义。乳头状和嫌色细胞RCC的预后要明显好于透明细胞RCC。集合管癌的预后差，而透明细胞(管状)乳头状RCC的预后良好，目前没有发生转移的病例报道。1型乳头状RCC的预后要好于2型乳头状RCC。RCC的肉瘤样和横纹肌样分化与高比例的肿瘤复发和转移相关。对于这两种肿瘤去分化的终极状态，共识指出需报告基本癌性成分的组织学类型。并且诊断肉瘤样分化无最低比例限制，即只要存在肉瘤样分化就需要在报告中指出，同时报告肉瘤样成分所占的比例。近来的研究表明RCC的肿瘤性坏死具有预后意义，并得到共识会议的支持。对于一个具体的RCC病例，应该报告是否存在肿瘤性坏死；包括大体和镜下所见的肿瘤性坏死，并需要报告坏死的比例。
4、RCC标本的处理
共识提出对RCC手术切除标本的处理指南。对肿瘤的取材应遵循25px取1块的原则。多发性肿瘤的取材应包括至少5个最大的结节。报告肾周脂肪浸润的标准是肿瘤与脂肪组织相接触，或呈不规则舌状向肾周组织延伸(伴或不伴有纤维组织的增生)。肿瘤直接接触肾窦脂肪组织、或肾窦的疏松结缔组织，或浸润任何肾窦内有内皮被覆的腔面，均应视为肾窦侵犯(为pT3a分期)。共识还指出肾静脉切缘阳性的判断需要在镜下证实肿瘤细胞黏附于血管切缘。尽管淋巴结仅见于不到10％的根治性肾切除标本，共识仍推荐应当对肾切除标本进行淋巴结检查，但仅限于肾门处脂肪。
5、诊断肾肿瘤的标志物
尽管RCC的组织学分型通常在HE染色后就可以判断，但对于一些困难病例还是需要应用标志物以确诊。RCC的主要类型(透明细胞、乳头状、嫌色细胞和集合管RCC)均具有典型的免疫表型，因此对这些肿瘤进行免疫组化染色具有诊断价值。此外免疫组化标记还可以用于鉴别良性、恶性肿瘤以及一些瘤样病变，或者是转移性肾肿瘤。
共识会议上，87％的与会者表示他们偶尔或有时应用免疫组化法以对肾肿瘤做出准确分型。大多数与会者往往联合应用2-3个标志物。免疫组化在鉴别诊断方面的用途体现在：(1)肾嗜酸细胞腺瘤和嫌色RCC；(2)透明细胞RCC和嫌色RCC；(3)上皮样血管平滑肌脂肪瘤和RCC；(4)1型乳头状RCC和后肾腺瘤；(5)TFE3和TFEB易位性癌和透明细胞RCC；(6)集合管癌和高级别尿路上皮癌。
针对调查问卷中的问题，共识会议上与会者提供了在各种诊断情况下所应用的免疫组化标志物，并由此产生了推荐应用的指南(表2)。
除了免疫组化标志物在肾肿瘤诊断中的应用之外，共识会议还讨论了RCC基因方面的研究。与会代表认为在常规工作中，基因学的价值有限。对于形态上可疑或患者30岁的情况下，应该应用荧光原位杂交以确定易位性癌的诊断，这一点得到与会者的高度共识。其它的基因研究有价值的鉴别诊断包括：黏液小管梭形细胞癌和伴有肉瘤样区域的乳头状RCC的鉴别，以及透明细胞(管状)乳头状RCC和透明细胞RCC或乳头状RCC之间的鉴别。
本文转自《临床与实验病理学杂志》JClinExpPatholJun；30(6)·专家论坛·
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