AdvSci(Weinh).
PublishedonlineMar12
IF：15.84
Introduction
胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤。它们出现在胶质组织中，主要发生在大脑中。世界卫生组织(WHO)II级的低级别肿瘤会进展为世卫组织III级的高级别胶质瘤，并最终发展为世卫组织IV级的胶质母细胞瘤，后者是最常见和最致命的胶质瘤，最终诊断后的中位生存期为12-15个月。
近几年来，对胶质母细胞瘤分子生物学和遗传学的认识有了很大的提高，形成了有助于对胶质母细胞瘤患者管理和分层的分类方法。然而，胶质母细胞瘤仍然是一种不治之症。胶质母细胞瘤细胞会通过遗传和代谢适应，来维持肿瘤的生长和进展，包括能量代谢、侵袭、迁移和血管生成等，这使得很难找到合适的治疗目标和开发有效的药物。目前对胶质母细胞瘤患者的治疗标准是手术切除，然后是放射治疗，同时加用替莫唑胺辅助化疗。尽管近年来胶质母细胞瘤治疗的进展相对于其他肿瘤的进展来说有限，但许多药物和治疗靶点正在被提出，许多临床试验正在进行，以便开发更有效的亚型特异性治疗方法。
Results
胶质瘤的分类方法很多，但最普遍的分类方法是根据邻近组织的侵袭程度进行分类。GBM可分为两大类：一类是具有扩散生长的胶质瘤，表现出浸润周围脑实质的能力，并常在切除后复发；另一类是局限生长的胶质瘤，可单独切除治愈。根据GBM的恶性程度，世界卫生组织已将胶质瘤分为四个级别：WHO一级胶质瘤包括低增殖潜能的肿瘤；WHO二级胶质瘤是那些具有浸润和复发能力的肿瘤，但它们的增殖活性较低；WHO三级胶质瘤有恶性的组织学表现；世卫组织四级胶质瘤包括除了三级的特征外，还表现出坏死和微血管增生。
年，世卫组织对年建立的脑肿瘤分类进行了更新，摒弃了以显微镜为基础的过时诊断原则，并纳入了新的分子参数来定义肿瘤特征。
年，Philips等人根据各组胶质瘤的基因特征，确定了三种具有重要预后价值的高级别星形细胞瘤的分子亚型，即前神经型、增殖型和间充质型。与其他亚型相比，增殖亚型的增殖能力过度表达。间充质肿瘤表现出血管生成标记物的过度表达。前神经肿瘤则会表达与正常脑和神经发生过程相关的基因，并有相对更好的存活率。
后来，出现了利用无监督层次聚类分析建立的另一种分子分类方法。Verhaak等人在年对个GBM样本的基因表达谱进行了研究，以提供一种基于分子特征的、新的、更精确的分类形式。通过对多维基因组数据的整合和分析，他们发现了四种与临床相关的GBM亚型，其特征是PDGFRA,IDH1,EGFR和NF1。这些是代表型、神经型、经典型和间充质亚型。代表型富含少突胶质细胞征，预后较好。神经型与少突胶质细胞和星形胶质细胞信号有关，且富含神经元相关基因，这是最恶的一种亚型，因为基因表达谱与正常脑组织是相似的。经典型与小鼠星形细胞信号密切相关。间充质表型与小胶质细胞标记物有关。
在组织学上，原发性和继发性的GBMs几乎相同，但它们有不同的遗传和表观遗传图谱。经单核苷酸多态性(SNPs)分析证实，原发性GBMs有三种主要的遗传变异：扩增或高率的EGFR染色体7p突变；在9p染色体上纯合缺失CDKN2A-p16Ink4a；缺失PTEN，常与10单体有关。并且，MDM2癌基因扩增、TP53和TERT突变也被观察到，特别是在不含NO的肿瘤中。在8年对GBM的TCGA研究中还描述了其他的遗传变异，例如NF1突变与PI3KR1纯合缺失。
与原发性GBMs相反，在大多数继发性GBMs中观察到与MGMT启动子甲基化相关的TP53突变，以及10q、13q、19q和22q杂合性的部分缺失。然而，IDH1作为分子标记时对于分离这两种亚型至关重要。Yan等人于9年首次发现了这些突变，当时他们发现这些突变发生在大多数继发性GBMs患者身上，并与总生存率的增加有关。在随后的研究中，大都认为IDH1突变是继发性GBMs最可靠的一种诊断分子标志物。
关于肿瘤异质性，已经提出了两种模型来解释。克隆进化模型表明，遗传和表观遗传的变化发生在单个细胞中，如果这种变化具有选择性优势，那么这些细胞将胜过其他克隆。随着肿瘤的进展，基因组的不稳定性不断增加，新的变异基因不断出现。这些变异基因的存在解释了肿瘤的异质性。该模型在G1/S细胞周期检查点、RTK/MAPK/PI3K和TP53的常见突变中效果较好。
而CSC模型提出了肿瘤内细胞的分层组织，只有CSC有能力维持肿瘤生长并使表型发生多样化。但这两种模型并不相互排斥，因为CSCs本身经历克隆进化，拥有更具攻击性的自我更新或生长特性。
由于癌细胞对可用营养素的不同利用，以及细胞与其线粒体之间的能量不平衡，所以癌细胞的代谢不同于正常细胞。对于癌细胞来说，可用营养素的直接利用不如将其代谢成对细胞生长和增殖有用的化合物的能力重要。在应激条件下，由致癌信号调节的过程中，癌细胞能够通过代谢相关基因的遗传或表观遗传改变对其代谢进行重新编程，以获得更好生存适应性。例如癌基因:IDH。
IDH是一种具有五种异构体的酶，催化苏氨酸-D5异柠檬酸盐氧化羧化为α-酮戊二酸（α-KG）和二氧化碳（CO2）。IDH3位于线粒体内，催化柠檬酸循环的第三步，在这个过程中将NAD+还原为NADH；IDH1和IDH2催化相同的反应，但它们使用NADP+代替NAD+，不参与柠檬酸循环。(IDH1和IDH2在许多细胞代谢功能中发挥重要作用，包括葡萄糖传感、谷氨酰胺代谢、脂肪生成和细胞氧化还原状态的调节。但最重要的是，IDH通过提供NADPH来维持还原型谷胱甘肽（GSH）和过氧化物酶的水平。)IDH1和IDH2的突变会导致其结构改变，从而导致失去对异柠檬酸的亲和力，并获得催化α-KG的NADPH依赖性还原为R‐2-羟基谷氨酸（2HG）的能力。2HG在正常生理条件下被D2HG脱氢酶迅速降解，但在IDH突变细胞中，2HG的生成导致了它的积累。
2HG已被证明是一种肿瘤代谢物，因为它可以阻止组蛋白去甲基化、改变基因表达和抑制分化。此外，2HG会刺激脯氨酰羟化酶（即参与缺氧诱导因子1（HIF-1）羟基化的产卵缺陷蛋白9样（EGLN）），导致其死亡、泛素化和降解。HIF-1是一种转录因子，调节许多缺氧相关基因的表达，并调节血管生成和血管通透性。因此，2HG的降解发生在IDH突变的肿瘤中。
Discussion
中枢神经系统肿瘤分类和患者管理的改变，有助于为个性化治疗铺平道路。但是，全球每年仍会有数千GBM患者死亡，没有阻止这种疾病的发展。所以了解GBM的分子、遗传和代谢特征，对于识别新的潜在靶点和开发新的治疗策略至关重要。
同时，临床试验的优化也应该是一个紧迫的优先事项，以便正确评估过去十几年开发的数千种化合物和生物制剂。分析具有不同细胞功能的酶亚型的表达和代谢产物的产生，有助于确定肿瘤代谢的关键步骤，从而靶向抑制肿瘤的生长。除了引入新的方法外，还应该审查已经探索的途径，并将研究转向可能更有成效的地方。
Reference:AdvancesintheKnowledgeoftheMolecularBiologyofGlioblastomaandItsImpactinPatientDiagnosis,Stratification,andTreatment
DOI:10./advs.
PMID
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