白癜风吃什么药 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/背景
髓母细胞瘤是儿童最常见的脑肿瘤，占所有儿童脑肿瘤的8%-10%。过去20年针对3岁以上髓母细胞瘤患者的标准治疗方法是手术、全中枢放疗及化疗。3岁以下患者仅接受大剂量化疗。经上述治疗，患者的5年生存率为75%~85%。手术的主要并发症之一为小脑性缄默，放疗可能引起认知功能改变、血管病变、听力损失等严重的不良反应。而化疗可能存在骨髓抑制和脏器功能损害的风险。针对髓母细胞瘤急需更加安全有效的辅助治疗手段。
免疫治疗可在消除肿瘤细胞的同时保护正常组织，是目前抗肿瘤治疗的热门领域。靶向肿瘤组织的T细胞可通过肿瘤疫苗和溶瘤病*在体内直接激活。其他疗法通过注射体外合成的药剂使自体免疫系统得到激活。免疫治疗在黑色素瘤、肺癌和白血病等恶性肿瘤取得良好效果。目前我们对CNS肿瘤的免疫学研究主要建立在对胶质瘤的研究基础上。无论是患者还是动物模型都可以观察到此类肿瘤的免疫反应不足。另外早在30年前，研究者就观察到髓母细胞瘤患者存在外周T细胞活性降低的现象。甚至，经典理论认为中枢神经系统并不含有淋巴系统。这是否意味着免疫疗法在中枢神经系统肿瘤中并不可行？新的研究成果正在不断推翻上述认识。研究发现，硬膜和脑膜中存在淋巴组织，淋巴细胞并不通过血脑屏障，而是通过脉络丛和软脑膜进入脑实质，并与颈深淋巴结交通。因此从理论上讲，肿瘤产生的抗原应该在颈深淋巴结被人体的免疫系统检测到。输注T细胞也应该通过上述途径起到抗肿瘤作用。另外，传统理论认为中枢神经系统抵抗免疫治疗的原因是抗体的获取有限。但研究表明多发性硬化症等自身免疫病受到免疫系统的调节，存在T细胞的免疫监视现象。
实际上，中枢神经系统肿瘤的免疫治疗存在诸多挑战。首先血脑屏障可阻止化疗药物和大分子物质进入脑组织。另外，中枢神经系统的免疫细胞与外周不同，产生免疫反应的方式也有所差异。其次是免疫系统的成分在某些脑肿瘤如胶质母细胞瘤是缺乏的。在髓母细胞瘤中，很多亚型的肿瘤因缺乏抗原突变或存在免疫抵抗特性，对免疫治疗不敏感。但考虑到髓母细胞瘤的治疗在过去20年间没有实质型的突破，且免疫治疗的安全性明显优于传统放化疗，研究者仍然努力克服肿瘤的免疫抑制特性，并激发自体免疫反应。已有多项临床前和早期临床研究探索现有的免疫治疗方法，如肿瘤疫苗、溶瘤病*、免疫检查点抑制剂、NK细胞疗法和CAR-T疗法在髓母细胞瘤的应用前景。
肿瘤疫苗
根据疫苗的设计原理，肿瘤疫苗可分为肿瘤细胞疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗和RNA疫苗等。肿瘤细胞疫苗和多肽疫苗直接将肿瘤抗原传递给抗原提呈细胞（APCs），APCs将抗原作为免疫表位呈递于其表面的主要组织相容复合物分子（MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ），并被T细胞识别。相对地，DNA和RNA疫苗可绕过人类白细胞抗原（HLA）单倍型限制。这些疫苗可以利用人体自身细胞通过转录和翻译生成蛋白质。现有的针对MB的肿瘤疫苗临床研究尚未取得实质型进展。一项Ⅰ期/Ⅱ期临床研究（NCT）采用靶向MAGE-A1和MAGE-A的自体树突状细胞疫苗治疗复发MB患者，但仅入组1例患者后因严重不良事件/疾病进展而终止。入组8例患者的Ⅰ期临床研究（NCT）利用加载同种异体肿瘤干细胞和咪喹莫特的自体树突状细胞疫苗，但因未观察到疗效而终止。另有临床研究利用肿瘤疫苗联合传统化疗、干细胞移植和白介素-2治疗MB，也未取得效果。
新近开展的临床研究通过创新性设计及联合辅助治疗加强免疫反应等方法克服上述困难。一项进行中的Ⅰ期/Ⅱ期临床研究（NCT）将MB肿瘤细胞RNA加载树突状细胞。经细胞因子激活的树突状细胞与肿瘤mRNA（扩增自cDNA文库，含有肿瘤特异性转录组）共同孵育。随后将这些树突状细胞与T细胞共同培养，再将上述细胞注入患者体内，以达到抗肿瘤目的。研究者提出，仅需个细胞就可以扩增出足够的RNA，可利用病理活检组织制备疫苗。利用树突状细胞作为肿瘤疫苗的一个不利因素是必须提取每个患者的细胞进行培养，过程复杂。另外，临床前研究表明，加载RNA的自体淋巴细胞也可能增强免疫反应，未来可作为肿瘤疫苗的新技术路线。
溶瘤病*
溶瘤病*感染肿瘤细胞并在细胞中复制，当被感染的细胞裂解时，释放大量肿瘤抗原，可激活全身性的免疫反应，此过程被称为表位扩散。溶瘤病*在胶质瘤中取得了进展。一项Ⅰ期临床研究利用溶瘤腺病*DX-直接注入肿瘤内，在25名患者中有3名患者的肿瘤体积缩小达95%以上，5名患者的生存期在3年及以上。这提示溶瘤病*激发了长期的免疫反应。一项研究评估了脊髓灰质炎病*受体CD在髓母细胞瘤中的表达，并在体外验证该病*感染和抑制肿瘤细胞增殖的能力。鼻病*重组型脊髓灰质炎病*（PVSRIPO）具备传染能力，并可避免宿主感染脊髓灰质炎。研究者发现，CD在WNTα、WNTβ和Group3γ亚型髓母细胞瘤中的表达水平较高。利用PVSRIPO病*感染两个Group3细胞系（D和D），其中D细胞在感染48h后细胞增殖能力下降，并出现死亡。提示此病*具有感染和杀伤Group3型髓母细胞瘤的潜能。有研究提示，巨细胞病*（CMV）感染与髓母细胞瘤的发生有关，但此结论存在争议。髓母细胞瘤中存在环氧合酶-2（COX-2）水平上调，并诱导前列腺素E2的炎性刺激因子，从而诱导髓母细胞瘤增殖。有研究发现了髓母细胞瘤细胞系和移植瘤模型中CMV感染的证据。另有研究发现COX-2抑制剂塞来昔布可降低移植至小鼠的髓母细胞瘤的干细胞潜能并增加对放疗的敏感性。一项Ⅰ期临床研究（NCT）采用PEP-CMV——一种含有巨细胞病*基质蛋白pp65合成的长肽的疫苗制剂治疗髓母细胞瘤。该制剂在患者注射预处理的破伤风类*素后接种。另外，PVSRIPO也在髓母细胞瘤中开展临床研究（NCT），该病*直接接种于原发肿瘤。一种改良的麻疹疫苗可直接注射至肿瘤，或经腰椎穿刺注射入脑脊液中（NCT）。呼肠孤病*和单纯疱疹病*疫苗也在髓母细胞瘤中开展Ⅰ期临床研究。另外，有临床研究证实低级量放疗可增强病*复制能力，并促进被感染肿瘤细胞的裂解。参考资料：TanvirFKabiretal.ImmunotherapyforMedulloblastoma:CurrentPerspectives.ImmunoTargetsandTherapy:-77
编译：赵赤
审校：张俊平
编译作者介绍赵赤医师，硕士研究生学历，毕业于首都医科大学“5+3”本硕连读临床医学专业。
具备神经肿瘤外科及肿瘤分子生物学研究背景。
以第一作者身份发表核心期刊2篇。
审校专家介绍
姓名：张俊平
职称：主任医师、硕士生导师
职务：神经肿瘤化疗中心主任
出诊时间：周二上午、周四上午
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张俊平主任助手
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