internationaljournalofmolecularscience
IF:4.6
Publishedin.3.12
Introduction
所有GBM亚型都具有侵袭周围组织的特征。侵袭性胶质母细胞瘤细胞逃避手术和局部治疗，因此是治疗性治疗的主要障碍。本综述旨在根据肿瘤细胞的内在特性以及微环境提供的线索，全面了解胶质瘤的侵袭机制。作者讨论了可能影响GBM细胞的传播和可塑性以及它们不同的侵袭模式的遗传程序。作者也回顾了肿瘤细胞是如何塑造它们的微环境的，以及细胞外基质的成分和非肿瘤细胞的因子是如何影响肿瘤细胞的运动的。最后，作者强调了当考虑新的治疗方法时，考虑胶质母细胞瘤中肿瘤细胞侵袭和治疗耐药之间复杂的相互作用的重要性。
Result01协调胶质母细胞瘤侵袭的保守基因程序
GBM、BTIC和分化细胞可能利用在神经和胶质形成过程中基本的保守遗传程序迁移到脑实质。这些程序可能决定了入侵的GBM细胞的形态，从而决定了它们穿过狭窄空间的能力，以及对来自其他常见细胞和微环境中发现的细胞外液体的信号作出反应的能力。
神经祖细胞和胶质瘤细胞的迁移都受到特定结构的引导，如白质束和血管。这两种类型的细胞通常表现为单极或双极形态，类似于外生长的轴突的生长锥。
在正常和GBM祖细胞中常见的几个基因使其适合侵袭。其中包括肌球蛋白II，它在脑发育过程中神经祖细胞的体细胞易位中发挥作用。肌球蛋白II与动力蛋白协同作用，重塑微管网络，定位着丝点和核在主导过程的方向。同样，肌球蛋白II也存在于胶质瘤细胞的主要微管富集突起中，促进侵袭和细胞间的通讯。
神经突生长和轴突引导所必需的神经发育分子经常被胶质瘤细胞重新利用。化学引诱剂和抑制剂在正常和肿瘤细胞上显示类似的效果。例如，多营养素(PTN)是一种化学吸引剂，通常促进神经突生长和成神经细胞迁移。它由神经前体和胶质瘤细胞产生，在后者中，PTN表达水平与患者总生存期呈负相关。另一方面，PTN的基因敲除可以显著减少胶质瘤的侵袭。
02胶质母细胞瘤的异质性和可塑性
大鼠胶质母细胞瘤在基因组和基因表达水平上表现出显著的患者间和肿瘤内异质性，导致不同的表型，可能解释不同的行为。例如，间叶型GBM与神经型、前神经型和经典型GBM相比，具有更强的侵袭潜能。
这种普遍的异质性被具有干细胞特征的BTIC所反映，并被认为是驱动GBM发病机制的最相关的细胞群。作者等人已经证明，BTIC具有自我更新、克隆性和分化为几个谱系的潜能，并能在动物模型中诱导肿瘤。BTIC的表型主要由其表观遗传状态决定，并进一步由一些转录因子、染色质调节因子和相关的细胞网络修饰。
在包括胶质瘤在内的多种不同类型的肿瘤中，许多转录因子被确定为是上皮间质转化（EMT)的关键调控因子。在EMT期间，肿瘤细胞上调间质标记物，失去上皮形状，获得纺锤形表型，从而获得侵袭的能力。在合适的位置，EMT转化的细胞可能转化回上皮类型，从而形成新的肿瘤块。
在胶质瘤EMT中，最显著的TFs包括ZEB1，TWIST1，SNAI1/2，TAZ/WWTR1和所谓的主调控因子C/EBPβ和STAT3。后者被证明可以诱导间质基因表达特征，并将神经祖细胞重编程为间质表型。
最近，一种钙结合蛋白SA4被认为是C/EBPβ和SNAI2的上游调节因子，并且是GBMs中间质转化的关键中介因子。此外，TNFα激活NFκB可通过STAT3和C/EBPβ诱导前神经BTICs间充质分化。
最近的出版物明确指出胶质瘤亚型具有高可塑性。复发时，常观察到间叶细胞亚型的转变，并伴有较差的总生存率。这种转变可由治疗药物或照射迅速引起，这意味着针对亚型的治疗可能失去其活性。更复杂的是，目前还不清楚其中的许多过程是否主要在基因组、转录、蛋白质组或代谢组水平上受到调控。
最近，单细胞图谱已可用于DNA、RNA、表观基因组、蛋白质，甚至是多个水平的并行分析，这使人们对GBM异质性和可塑性过程的复杂性有了更详细的了解。
03与GBM细胞相关的侵袭机制
GBM细胞以高度协调的方式迁移。肿瘤细胞主要附着于相邻细胞，如神经元、星形胶质细胞和内皮细胞，以及细胞外基质。粘附是由多种不同的蛋白质调节的，例如，整合素或钙粘蛋白。整合素是微环境的敏感传感器，允许肿瘤细胞改变其附着行为。它们招募适配器分子和蛋白质，将信号传递到细胞中，例如通过黏附焦点激酶(FAK)磷酸化和去磷酸化事件。
ECM由来自GBM细胞的蛋白水解因子形成，如基质金属蛋白酶、ADAMS和组织蛋白酶。基质金属蛋白酶(如MMP-2和MMP-9)，使GBM细胞从微环境中脱离，并缓解ECM内的张力。
在迁移时，肿瘤细胞适应其细胞膜的组成并收缩，如果迁移发生在紧密的脑实质间隙，肌球蛋白II尤为重要。GBM细胞也会吸引分泌蛋白酶的小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞等细胞来增强迁移。
通过沿着血管移动，GBM肿瘤细胞降解星形胶质细胞与基底膜的连接，从而改变靠近血管的稳态。最近，人们发现了所谓的肿瘤微管，可以实现肿瘤细胞与其相邻细胞之间的精确通信，因此，
