说文解泌国内尿路上皮癌免疫治疗里程碑 [复制链接]

近日，由医院叶定伟教授牵头的替雷利珠单抗在经治的局晚/转移性尿路上皮癌亚洲人群的单臂Ⅱ期临床研究（BGB-A-）正式在CancerScience杂志发表，基于该研究结果，年4月11日，百济神州自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于PD-L1高表达的含铂化疗失败（包括新辅助或辅助化疗12个月内进展）的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗，成为首个且目前唯一在国内获批尿路上皮癌适应证的PD-1抑制剂，填补了临床治疗的空白，为尿路上皮癌的治疗带来新的曙光。

医院副院长

泌尿肿瘤MDT首席专家上海市泌尿肿瘤研究所所长复旦大学前列腺肿瘤研究所所长中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前列腺癌学组组长NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员晚期前列腺癌亚太共识专家委员会委员上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长前上海市抗癌协会理事长，国科金二审专家亚太前列腺癌学会（APPS）候任主任委员亚太冷冻外科学会副会长等

作为泌尿系统的常见恶性肿瘤，尿路上皮癌总体的5年生存率为77%，然而，发生区域淋巴结转移的患者，5年生存率只有36%，发生远处转移的患者，5年生存率更低，不到5%。目前，转移性尿路上皮癌的一线治疗方案和药物的选择有限，国内一般采用含铂双药化疗。接受含顺铂双药化疗的患者，中位总生存期（OS）为14.1～15.5个月。对于不适合接受含顺铂方案治疗的患者会换用卡铂，但中位OS只有8～9个月。若含铂化疗出现进展，则给与挽救性化疗，如紫杉醇或长春氟宁等，但临床获益极低，中位生存期只有6～8个月。晚期尿路上皮癌治疗手段相对欠缺，整体治疗疗效有限，尤其对于国内患者，亟需新的治疗手段来改善现有的治疗现状。

免疫检查点抑制剂闪耀尿路上皮癌治疗

PD-1/L1抑制剂已经纳入NCCN指南晚期尿路上皮癌患者的标准治疗方案。在二线治疗上，目前公布数据的PD-1/L1抑制剂的客观缓解率（ORR）在15%～30%，中位OS在7.9～13.7个月。在一线治疗上，年ASCO年会上报道的一线免疫维持治疗首获成功，JAVELINBladder研究结果显示，相比最佳支持治疗，Avelumab+最佳支持治疗能够显著延长患者的OS，降低31%的疾病死亡风险（中位OS：21.4vs14.3个月，HR=0.69，P＜0.），已经改写国际指南，成为一线治疗的新标准。免疫检查点抑制剂的应用，为尿路上皮癌患者带来了更好的生存获益。

基于BGB-A-研究，替雷利珠单抗成为国内首个获批尿路上皮癌适应证的PD-1单抗

BGB-A-研究设计

BGB-A-研究是在晚期尿路上皮癌患者中开展的Ⅱ期临床研究，研究纳入PD-L1表达阳性、既往接受过≥1线含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，接受替雷利珠单抗（mg，Q3W）治疗，直至出现疾病进展、不可耐受的*性或研究结束。研究主要疗效终点为ORR，次要疗效终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性等（图1）。

入组患者基线特征

截至年9月16日，研究共入组了例PD-L1表达阳性患者，中位年龄为63岁，74%的患者为男性；96%的患者来自国内。原发肿瘤部位：50例患者（44%）肿瘤原发灶在膀胱，31例（27%）在肾盂，24例（21%）在输尿管。对转移状态进行分析，约76%的患者（86例）存在内脏转移，其中肝转移占24%（27例），仅淋巴结转移24%（27例）。所有的患者既往都接受过含铂化疗，65%的患者接受过晚期一线治疗，17%的患者接受过晚期二线治疗，还有18%的患者接受过辅助/新辅助治疗。

替雷利珠单抗中位治疗时间为15.3周，患者中位随访时间为9.4个月。数据截止时，20例（18%）患者仍在接受治疗。

抗肿瘤活性

在可评估人群中（例），独立评审委员会评估的ORR为24%（25例），CR为10%（10例）和PR为14%（15例），疾病控制率（DCR）为38%；35例（34%）患者的病灶缩小≥30%。在中位随访时间为9.4个月时，患者中位DOR仍未达到。在敏感性人群中（87例），治疗的ORR高达到29%（25例），DCR为46%；数据截止时，25例有缓解的患者中，68%（17例）的患者至数据截止时仍持续缓解。

图2肿瘤病灶变化情况

生存分析

在整体人群中，接受替雷利珠单抗治疗患者的中位OS为9.8个月（95%CI：7.5个月～12.5个月），6个月和12个月时的OS率分别为67%（95%CI：57%～74%）和43%（95%CI：33%～52%）（图3）。在可评估人群中，独立评审委员会评估的中位PFS为2.1个月（95%CI：2.0个月～3.2个月），6个月和12个月时的PFS率分别为32%（95%CI：23%～41%）和20%（95%CI：12%～28%）。

图3OS数据

安全性及耐受性

替雷利珠单抗整体耐受性良好，和既往研究结果一致。大部分和治疗相关的不良事件(TRAE)≤2级：3～4级TRAE的发生率38%，仅有贫血和低钠血症发生率≥5%，贫血(27%)、发热(19%)和食欲减退(19%)是最常见的TRAE，因TRAE引起的治疗终止仅占14%。免疫相关不良事件发生率27%，发生率超过5%的免疫相关不良事件仅为：皮肤不良反应(n=13；12%),甲减(n=12；11%),甲亢(n=7；6%）。大于3级的免疫相关不良事件发生率仅7%，无致死性免疫相关不良反应发生。

替雷利珠单抗获CSCO-UC指南权威推荐

BGB-A-研究结果表明，替雷利珠单抗在既往接受过含铂化疗的难治性晚期尿路上皮癌患者中显示出较好的抗肿瘤疗效，同时安全性可控。相比于其他PD-1/L1抑制剂，替雷利珠单抗取得CR的患者比例更高，且患者最长的CR持续时间超过2年，提示达到CR的患者可以取得更长的DoR和临床获益。基于BGB-A-研究，替雷利珠单抗目前已经在国内获批适应证，成为目前国内首个批准用于尿路上皮癌的PD-1/L1抑制剂，并于年获得了《中国临床肿瘤会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南》首位推荐(图4)，填补了临床治疗的空白。

图4CSCO-UC诊疗指南

替雷利珠单抗携BGB-A-研究出击一线，挑战含铂化疗一线标准地位

目前，头对头比较替雷利珠单抗或安慰剂联合吉西他滨加铂类，用于既往未接受过化疗的晚期尿路上皮癌的Ⅲ期临床试验BGB-A-研究正在如火如荼的进行中（图5），入组患者将按1∶1随机分配接受替雷利珠单抗（mg，Q3W）或安慰剂联合标准化疗方案治疗，化疗至多6个周期，替雷利珠单抗/安慰剂使用直至疾病进展或不可耐受的*性。研究主要终点为OS，基于替雷利珠单抗前期的良好数据，期待BGB-A-研究能够取得阳性结果并快速应用于临床，惠及更多的患者。

图5BGB-A-研究

YeDW,LiuJY,ZhouAP,etal.TislelizumabinAsianpatientswithpreviouslytreatedlocallyadvancedormetastaticurothelialcarcinoma[J].CancerSci,.

doi:10./cas.