博恒微拍第19期尉天池言恭达 http://www.topaying.com/jlwbjj/11269.html戴波教授解读泌尿系统肿瘤领域进展。年9月19-21日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会以线上形式举办。为了让我国医生了解到此次ESMO年会展现的泌尿男科生殖系统肿瘤的前沿动态，中国抗癌协会（CACA）联合医学界传媒，共同发起“CACA专家带你看ESMO”线上活动，本次邀请到医院泌尿外科主任戴波教授分析泌尿系统肿瘤领域的最新进展。
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奥拉帕利大放光彩，
显著延长mCRPC患者OS！
本次ESMO大会公布了PROfound研究的最新结果，这是继《新英格兰医学杂志》报道奥拉帕利能延长转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的影像学无进展生存期（rPFS）之后，再次给前列腺癌的治疗带来了新希望！PROfound研究评估了奥拉帕利与恩扎卢胺或阿比特龙相比，对于经新型内分泌治疗携带BRCA1/2或ATM突变并进展的mCRPC患者的生存获益情况。图1.PROfound研究Ⅲ期试验设计结果显示，在数据分析截止（年3月20日）时，在队列A中（BRCA1/2或ATM突变），使用奥拉帕利比恩扎卢胺或阿比特龙，中位总生存期（OS）明显延长（19.1vs14.7个月），而总体人群的OS也呈改善趋势。图2.PROfound研究队列A的OS结果戴波教授解读：PROfound研究在mCRPC领域非常重要。该研究有两个亮点：第一，此研究发现PARP抑制剂奥拉帕利可以在特定类型的mCRPC中延长患者的OS；第二，此研究对所有入组的患者做了特定基因的检测，这是前列腺癌的一个里程碑式的研究。该Ⅲ期研究设计非常合理，入组患者为阿比特龙或恩扎卢胺等标准的二代雄激素信号通路抑制剂治疗失败的mCRPC患者，此类患者在入组时疾病负荷很重，在纳入这个研究之后，随机分成两组，一组采用奥拉帕利治疗；另一种采用未用过的雄激素信号通路抑制剂。值得注意的是，对照组所使用的药物活性很强，而不是安慰剂。研究结果显示，在队列A中，患者的OS延长了5个月，具有明显的生存获益（HR0.69）。在队列A中，对照组很多患者在疾病进展后，后续也接受了PARP抑制剂的治疗，存在交叉获益现象。如果把这部分患者的交叉因素去除，结果更加接近真实数据，队列A中奥拉帕利组对比对照组的生存HR更小（0.69vs0.42），提示患者接受奥拉帕利治疗具有更好的生存获益。所以，我认为奥拉帕利一定可以改变我们目前的临床实践和诊疗指南。
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新型PI3K/AKT抑制剂问世，
前列腺癌的精准医疗正在崛起！
尽管与其他癌种相比，前列腺癌的精准靶向治疗进展有些缓慢，但本次ESMO大会上公布的几项前沿进展，为前列腺的精准治疗带来新曙光！大会上公布了一项Ⅲ期、随机、双盲的IPATential研究在无症状或轻度症状的PTEN丢失的mCRPC中，采用ipatasertib联合阿比特龙治疗的有效性和安全性。图3.IPATential研究试验设计结果发现，在PTEN丢失的mCRPC患者中，研究达到了rPFS的主要终点。在此组患者中，与目前的标准治疗（阿比特龙）相比，ipatasertib+阿比特龙延长了PTEN丢失的mCRPC的患者的rPFS（18.5vs16.5个月）（HR0.77;95%CI0.61-0.98;P=0.）。图4.IPATential研究rPFS结果戴波教授解读：在今年的ESMO大会上报道的IPATential研究也是一个非常重大的研究，从会议报道结果可以看出，PI3K/AKT抑制剂ipatasertib联合阿比特龙的rPFS是18.5个月，而单用阿比特龙的rPFS是16.5个月。实际上，rPFS的延长主要发生在PTEN缺失的患者中。对于没有PTEN缺失的患者，从亚组分析结果看，没有明显的rPFS延长。这些结果表明，值得进一步深入研究PI3K/AKT抑制剂ipatasertib对PTEN丢失的mCRPC的作用，但离实际临床应用仍有较长的时间。除了其生存获益不够明显以外，多种肿瘤均会发生PTEN的缺失，提示PI3K/AKT信号通路的激活未必在前列腺癌中占有主导地位。泌尿系统领域的精准医疗也在迅速发展，相比于其他癌种发展缓慢的主要原因是前列腺癌驱动基因突变的频率并不是非常高，仅有小部分患者发生基因突变。以往的研究药物阿比特龙、恩扎卢胺等集中在雄激素受体信号通路领域，这些药物确实改变了前列腺癌患者的生存时间，提示前列腺癌的发生发展极其依赖于雄激素受体通路，因此如果想通过靶向治疗进一步提高mCRPC患者的疗效，或许需要使用靶向联合内分泌治疗策略。靶向治疗的崛起提示前列腺癌的诊疗必须重视基因检测。目前，基因检测时机在国内外的指南均有一些明确的推荐。我认为在临床实践中，比较偏晚期、局部晚期或者转移性的前列腺癌患者在初诊的时候就有必要做基因检测，而对于mCRPC患者则建议一定要接受基因检测。
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强化的内分泌联合治疗激素敏感性前列腺癌，
5年OS率高达60%！
STAMPEDE研究既往公布的数据显示，在雄激素剥夺疗法（ADT）的基础上加上阿比特龙治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）可以带来明显的生存获益。相比单用ADT，阿比特龙联合治疗在低危和高危人群的OS获益分别为HR0.66和HR0.54。图5.年STAMPEDE研究结果此次ESMO大会公布了STAMPEDE研究的长期随访结果，评估了ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松龙对于M1期高危激素敏感性前列腺癌患者的长期生存结局。该研究按照LATITUDE研究中高/低瘤符合的标准，将入组的例患者分为高瘤负荷和低瘤负荷两个亚组进行分析。标准治疗方案（SOC）和治疗组（SOC+AAP）的患者基线状态基本均衡。研究结果显示，与SOC相比，SOC+AAP显著延长患者的5年OS率（41%vs60%）。图6.STAMPEDE研究中SOC+AAP对比SOC的OS结果戴波教授解读：今年ESMO公布的STAMPEDE研究，是经过长期随访6.1年的结果，入组的均为mHSPC患者，既有高危型/低危型，也有高瘤负荷/低瘤负荷，患者特征更符合临床上的真实情况。结果表明，不管是高危/低危、高瘤负荷/低瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌患者，在ADT基础上加用阿比特龙均延长了治疗组患者的OS。更重要的是，该项研究结果显示ADT+阿比特龙+泼尼松龙的5年OS达到60%以上，5年OS非常高，这也给泌尿肿瘤科医生一个重要提示：我们绝不能因为病人确诊时是晚期前列腺癌患者，就认为“无药可治”，而是应该采取积极合理的治疗方案，努力提高患者的总生存率。我认为，对于激素敏感性的前列腺癌患者，泌尿肿瘤医生必须做到：第一，根据患者特征合理用药；第二，优化药物的序贯模式选择；第三，合理选择治疗强度。此外，泌尿肿瘤可医生还应学习治疗前列腺癌的新的方法、策略、药物、治疗顺序等，最大程度提升整体前列腺癌患者的疗效。
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新型免疫药物AMG
或能超越传统免疫检查点抑制剂
近几年来，免疫疗法已成为癌症研究最热门的领域之一，从根本上改变了治疗方式，让肿瘤治疗步入新的时代。然而，PD-1/PD-L1为代表的免疫疗法尚未真正在前列腺癌治疗中“兴起”。本次ESMO大会公布了新型免疫药物AMG用于mCRPC治疗的Ⅰ期研究，旨在评估该药的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。截至年5月11日，有32名患者接受了≥1剂AMG单药治疗，剂量为6剂量水平（DL），有16名患者接受了治疗（6或≥6个月）。结果发现，最常见的不良事件细胞因子释放综合征（CRS），表现为发烧、转氨酶升高和低血压，主要发生在第1-2周期；有6/22（27％）的患者发生前列腺特异抗原（PSA）反应，研究结果表明AMG治疗mCRPC具有初步疗效。图7.AMG的CRS表现图8.AMG的PSA反应率结果戴波教授解读：免疫检查点抑制剂在前列腺癌领域中一直没有得到广泛应用。但是今年，ESMO大会上公布了新型药物AMG，通过与前列腺癌的特异性标记物前列腺特异性膜抗原（PSMA）和T细胞上的CD3结合，使T细胞能够定向杀伤肿瘤细胞。我认为，AMG可能比现有的免疫检查点抑制剂PD1/PDL1的疗效更好，因为AMG主要针对前列腺癌细胞上的特异性标志物发挥作用。该研究入组的都是多线治疗失败后的mCPRC患者。对于这样一类患者，目前没有明确可以延长患者OS的药物。从结果来看，治疗组的PSA的反应率为27%，明显比PD1/PDL1的PSA反应率高。据我了解，传统的免疫检查抑制剂的PSA反应率大概在10%-15%之间，这充分地体现出AMG具有很好的临床应用前景。我认为在将来，AMG可能有几种应用方式，可能作为单药，也可能与现有的一些经典的治疗方案联合使用，进一步延长患者的生存时间。
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尿路上皮癌（UC）靶向治疗新进展，
sacituzumabgovitecan治疗PD-1耐药也有效！
相比其他癌种，UC靶向治疗较为“落后”，直到去年才有首个FGFR靶向药获批上市才打破僵局。本次ESMO大会也公布了新型靶向药物的TROPHY-U-01研究结果。该研究是一项多队列、全球性、开放性的Ⅱ期研究，旨在评估在转移性尿路上皮癌（mUC）患者中sacituzumabgovitecan（SG）的中期治疗结果（n=5）。图9.TROPHY-U-01研究设计结果显示，名患者中，ORR为27％（31/;95%CI19–37），6例患者评估CR，25例为PR。缓解持续时间（DOR）为5.9个月（95％CI4.7–8.6），中位PFS和中位OS为5.4个月（95％CI3.5-6.9）和10.5个月（95％CI8.2–12.3）。结果显示SG的疗效可观，*性可控，提示SG可能是mUC的治疗选择。图10.TROPHY-U-01试验的中位PFS、中位OS结果戴波教授解读：其实这也是个初步的研究结果。近年来，尿路上皮癌有较多进展。主要包括两点：第一，免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌的应用。第二，FGFR靶向药物也应用于尿路上皮癌领域。Trop-2抑制剂SG是抗体偶联（ADC）药物，既往研究中已经明确可以延长三阴性乳腺癌患者的rPFS。此次ESMO大会上公布，采用SG治疗尿路上皮癌末线患者，即化疗、PD-1/PD-L1治疗均已失败且目前没有标准治疗方案的患者。研究结果很乐观，治疗组的客观反应率为27%，持续时间也达到了5.9个月，临床获益率为37%，获得了相当不错的疗效。因此，我认为可以继续进行深入的研究，以证明该药是否能延长尿路上皮癌患者的OS。
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展望与挑战：
联合用药或将广泛用于泌尿系肿瘤
最后，戴波教授总结道：“近几年，泌尿系统肿瘤的治疗手段、用药方法越来越多，给临床医生带来的挑战也越来越多。因为由于医学不断地进步，泌尿系统肿瘤的治疗选择也更加复杂，例如需要在特定时机安排合理的用药顺序，对特定的患者选定合理的药物等。以前列腺癌为例，如果在mCRPC阶段使用阿比特龙，患者的OS大约能延长5~6个月，但是如果将它应用到激素敏感阶段，患者的OS大约能延长一年半，甚至两年，因此，治疗时机的选择十分重要。此外，我们将面临的一个挑战：联合用药在泌尿生殖系统领域里可能会更加广泛，因为仅采用某种抑制剂并不足以使所有患者长期获益。因此，不管是前列腺癌还是膀胱癌、肾癌，在今后的一两年或两三年，联合用药的研究会越来越普遍，可能也会改变我们的临床实践。总之，随着泌尿肿瘤知识的不断更新，我们泌尿肿瘤医生需要不断学习、终身学习。”专家简介
戴波教授
医学博士、主任医师、博士生导师医院泌尿外科主任中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会秘书长中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜外科分会常务委员上海市泌尿外科学会委员担任以下学术期刊编委：《中华泌尿外科杂志》、《中国癌症杂志》、《南方医科大学学报》、《中国癌症防治杂志》、《JCO中文版》、《BJUI中文版》中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会“首席微创外科主刀医生”中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会“年MDT卓越医师”上海市泌尿外科学会年度风云人物仁心医者（上海市杰出专科医师奖提名奖）上海市卫生系统优秀青年人才复旦大学十大医务青年本文首发：医学界肿瘤频道本文作者：祝无双
责任编辑：Sharon
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