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在之前的推文中，我们介绍过、，今天我们资深的抗肿瘤药师来为我们介绍抗凝药物在肿瘤患者中的应用。
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肿瘤相关血栓性疾病的流行病学
肿瘤相关静脉血栓栓塞症指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症（VTE）。流行病学研究发现：
在所有首次发生VTE的病例中20%～30%和肿瘤相关；
而肿瘤患者VTE的发生率比非肿瘤患者高4～7倍，且呈逐年上升趋势；
肿瘤患者发生VTE的累积发生率为1%～8%。
VTE为肿瘤的重要并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。肿瘤患者为VTE发生的高危人群。国外循证医学研究发现：
在肿瘤患者中VTE形成风险升高4.1倍，而在接受化疗的患者中则升高6.5倍；
在所有VTE患者中，肿瘤患者占20%，其中接受化疗的患者占所有VTE患者的13%。
肿瘤相关高凝状态的发生机制
1.肿瘤病理因素
恶性肿瘤细胞能够通过释放促凝血因子如组织因子和癌性促凝因子启动凝血反应。同时通过诱导促炎细胞因子、活化单核细胞和中性粒细胞诱导血液易凝状态。肿瘤细胞能够抑制纤维蛋白溶解。
恶性肿瘤患者多有凝血机制异常，表现为纤维蛋白原降解产物（FDP）增高、血小板增多、血小板聚集功能亢进、纤维蛋白溶解低下等。
2.肿瘤治疗因素
高风险手术
中央静脉置管
化疗和激素治疗
抗血管生成药物
……
3.化疗药物诱导高凝状态的机制
化疗药物可以诱导内皮细胞表达高凝状态。内皮细胞暴露于抗肿瘤药物可以提高其表面组织因子表达，释放促凝物质的微粒。与此同时，这些药物可以减少抑制止血和血栓形成的物质的合成。
抗肿瘤药物治疗导致肿瘤细胞损失，细胞内促炎和促血管生成因子的释放可作用于内皮细胞诱导其高凝状态的表达。
4.肿瘤患者发生VTE的危险因素
包括患者自身的因素、肿瘤相关的因素、治疗相关的因素，目前也有不少研究聚焦在预测肿瘤相关VTE的生物标志物。具体如下图所示：
Figure:RiskfactorsfordevelopingVTEincancerpatientsgroupedintotumorrelatedfactors,patient-relatedfactors,treatment-relatedfactors,andthepresenceofbiomarkers.
抗凝药物在肿瘤患者中的应用
根据《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南（版）》、《年CSCO肿瘤患者静脉血栓防治指南》
抗凝药物是对血栓栓塞性疾病进行预防和治疗的基础用药。
抗凝药物包括：
维生素K拮抗剂：华法林
肠外抗凝剂：普通肝素，低分子肝素，磺达肝癸钠
直接口服抗凝药（新型口服抗凝药）：利伐沙班，阿哌沙班，达比加群等。
1.华法林
迄今为止，华法林仍是临床应用最广泛的口服抗凝药物，可通过抑制维生素K在肝脏内合成发挥作用。
华法林的药代动力学个体差异大，且遗传、药物、食物、环境等多种因素均会影响其作用，因此，使用华法林期间需定期监测INR，以免因药物剂量不足或过量影响治疗效果或诱发严重出血。
对于肿瘤患者，目前已有充分证据表明无论是对VTE的治疗或预防，低分子肝素及其类似物与华法林的有效性相似或更优，且具有安全性优势，故现行指南对于华法林在肿瘤合并VTE患者中的应用持谨慎态度。
2.低分子肝素
低分子肝素（LMWH）是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称。常用的低分子肝素有：依诺肝素钠，那屈肝素钙，达肝素钠等。
低分子肝素是目前在肿瘤患者中研究证据最多的抗凝药物，具有不良反应少、起效快、疗效佳等优势，已被多部临床指南或专家共识列为肿瘤患者VTE的首选治疗及预防药物。
3.新型口服抗凝药
直接口服抗凝药（DOACs）又称新型口服抗凝药（NOACs）发展趋势是作用于单一靶点、直接发挥抗凝作用、方便长期口服。
目前上市的新型口服抗凝药物包括直接凝血酶（Ⅱa）抑制剂达比加群以及直接活化凝血因子Ⅹ(Ⅹａ)抑制剂，利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班等。
DOACs的基本药学特性如下表所示：
4.新型口服抗凝药在肿瘤相关静脉血栓栓塞症治疗中有效性和安全性的临床研究
Hokusai-VTE和SELECT-D都提示了NOACs在胃肠道肿瘤患者中出血风险增加，应避免NOACs在这类患者使用。
Hokusai-VTE试验中提示泌尿生殖系统肿瘤患者大出血也有差异，艾多沙班组中有4.6%，达肝素钠组仅1.4%。可能的解释是在胃肠道和泌尿系统黏膜积聚高浓度NOACs，这可能会诱发局部出血。
基于以上研究结果，年国际血栓形成和止血协会(ISTH)关于肿瘤相关性VTE治疗的指导意见中推荐：NOACs用于肿瘤合并确诊急性VTE、低出血风险并与当前全身性治疗无药物相互作用的患者。
年欧洲心脏病学会(ESC)指南更新：未合并胃肠道肿瘤的患者，可考虑艾多沙班或利伐沙班作为LMWH的替代药物。
临床研究的结果如下表所示：
5.新型口服抗凝药在肿瘤相关静脉血栓栓塞症中的指南应用推荐：治疗
6.新型口服抗凝药用于门诊肿瘤患者的一级预防研究
NOACs和LMWH相比，预防复发性VTE的疗效相当甚至更优，但出血风险有增加的趋势，因此临床上需针对病人情况个体化考虑。
NOACs(艾多沙班或利伐沙班)推荐用于低出血风险并与当前全身性治疗无药物相互作用的非胃肠道或泌尿生殖系统肿瘤患者，并得到了指南推荐，而在高出血风险或者胃肠道肿瘤患者仍推荐使用LMWH。
具体研究如下表所示：
7.新型口服抗凝药在肿瘤相关静脉血栓栓塞症中的指南应用推荐：门诊预防
肿瘤患者静脉血栓管理路径
总结：
肿瘤患者的抗凝治疗不应忽视。
近年来，有越来越多针对肿瘤患者的临床研究见诸报道，肿瘤患者的抗凝还需遵循个体化原则，需要多学科协作共同管理。
最后，用一个图来总结肿瘤患者静脉血栓管理的流程：
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