神经母细胞瘤的自愈 [复制链接]

癌症自发消退的定义是原发肿瘤或转移性疾病在没有治疗干预的情况下体积减小或消失。神经母细胞瘤一直被认为是除肾癌、恶性黑色素瘤、绒毛膜癌和淋巴恶性肿瘤外最常见的自发退化癌症之一。然而，神经母细胞瘤退化的患病率直到最近才为人所知。

研究人员研究了3个月以下婴儿的肾上腺，这些婴儿未被发现患有神经母细胞瘤，并因各种原因死亡。他们在研究的40个婴儿中，有1个在肾上腺中发现了神经母细胞的显微病灶，他们提出了“原位神经母细胞瘤”这个术语来描述这种现象。

研究人员提出，这些神经母细胞结节最终可能发展为临床可检出的神经母细胞瘤。基于这一假设，再加上临床检测到的神经母细胞瘤的正常发病率约为例活产婴儿中有1例，研究人员推断神经母细胞瘤的自发退化发病率约为临床检测到疾病的倍。

然而，随后有人对自然流产胎儿的肾上腺进行了研究，发现所有胎儿都存在类似的神经母细胞灶，出现高峰出现在妊娠16-20周，之后逐渐消失。

因此，在第一项研究中看到的神经母细胞很可能不是原位恶性神经母细胞瘤的内部结节，而是正常交感肾上腺发育的残余成分。尽管如此，这些正常的神经母细胞结节可能包含产生肾上腺神经母细胞瘤的细胞。

神经母细胞瘤和其他类型的癌症的自发退化有时与急性感染有关。免疫调节细胞因子也能诱导实验性肿瘤转移灶的消退。

此外，在神经母细胞瘤中偶尔可以观察到肿瘤浸润淋巴细胞，有证据表明，在神经母细胞瘤患者中存在肿瘤靶向t细胞和抗神经抗体。

因此，一个可信的理论是，自发退化可能是宿主介导的免疫反应的结果。

有趣的是，副肿瘤眼支挛综合征(OMS)与抗神经性抗体的存在有关，在神经母细胞瘤患者中有良好的预后。大约50%的OMS患者患有神经母细胞瘤，这意味着另外50%的患者要么是神经母细胞瘤退化，要么是新生自身免疫性疾病。

不幸的是，OMS在肿瘤切除和根除后会持续或复发，所以这些患者可能受益于额外的免疫抑制治疗。

与其他神经细胞不同，神经母细胞瘤肿瘤中的细胞似乎已经发展出在没有“神经生长因子”（NGF）的情况下生存的能力——允许它们在身体中缺少NGF的错误部位茁壮成长。自发缓解可能由神经母细胞瘤肿瘤细胞的自然变化触发，可能涉及NGF结合的细胞受体。无论变化是什么，它可能意味着没有必需的营养素，细胞就无法再生存。

自愈的神经母细胞瘤的称为4S阶段，癌细胞局限于肝脏和皮肤，有最少的骨髓侵入，这些患者预后良好，有些患者甚至在没有任何肿瘤治疗的情况下表现良好。

这与年龄超过12-18个月的转移性癌症患者形成对比，转移性癌症包括骨和更常见的骨髓转移。后一种转移性疾病的患者预后通常较差。

国际神经母细胞瘤分期系统(INSS)将IVS期的定义细化为4S期。

仅限于诊断时年龄小于12个月、有小原发肿瘤(1期或2期)、骨髓受累率小于10%的婴儿。然而，很明显，肿瘤自发退化并不局限于这一阶段或患者，因为退化可以在任何癌症阶段的婴儿中看到，前提是他们有生物学上有利的肿瘤。

4S病患者(占神经母细胞瘤的7%~10%)比其他转移性神经母细胞瘤患者有更好的预后，通常表现为肿瘤自发成熟和退化。

据报道，这些肿瘤的存活率约为70%至90%，且通常与良好的生物学特征相关。

染色体1p畸变是神经母细胞瘤无法消退的不利生物学特征。

大约50%的4S神经母细胞瘤婴儿在没有任何治疗干预的情况下肿瘤自动消退。

了解神经母细胞瘤退化的机制可能通过理解神经嵴的发育生物学而获得，神经嵴是神经母细胞瘤的来源。在胚胎发育过程中，神经板边缘的细胞发生上皮-间充质转变，并从神经管迁移。这些细胞遵循不同的途径，最终形成各种各样的组织，包括肠神经系统、黑素细胞、背根和交感神经节，以及肾上腺髓质的嗜铬细胞。众多的转录因子和信号分子参与了神经嵴细胞的形成和分化。此外，表观遗传控制在决定细胞命运方面可能也很重要。

肿瘤自发退化的确切发病率一直难以精确定义，但在日本、加拿大和欧洲进行的神经母细胞瘤大规模筛查研究提供了有用的信息。患神经母细胞瘤的低龄婴儿的结果明显好于患此病的大龄儿童。

此外，几乎所有的神经母细胞瘤都产生儿茶酚胺，它们的代谢物-高香草酸(HVA)和香草扁豆酸(VMA)很容易在尿液中检测出来。

因此，日本开始通过测量尿液VMA和HVA对婴儿进行神经母细胞瘤的大规模筛查，目的是尽早发现肿瘤，并希望改善患者的预后。

初步结果是有前途的,从这些行动中生成的数据的分析表明,大规模筛选导致大幅增加神经母细胞瘤筛查人群的患病率，但总体死亡率不变。

重要的是，在年龄大于1岁的患者中，神经母细胞瘤的发病率或死亡率没有显著下降。

因此，在婴儿期通过大规模筛查降低神经母细胞瘤死亡率的目标没有实现，而且全球范围内的筛查工作基本上已经停止。

尽管没有达到大规模筛查的主要目的，但这种方法的研究已经为生物学有利肿瘤的发病机制和临床行为提供了宝贵的见解。

在筛查人群中观察到的神经母细胞瘤发病率的增加表明，神经母细胞瘤的自发退化(未临床检测)发生的频率至少与临床检测到的神经母细胞瘤相同。

此外，对筛选肿瘤进行的分析显示，几乎所有的肿瘤，无论其分期如何，在MYCN状态和肿瘤细胞倍性方面生物学上都是有利的，这与在较大儿童的临床检测肿瘤中通常发现的不利生物学特征形成对比。重要的是，这些研究还表明，生物学上有利的肿瘤很少会演变成生物学上不利的肿瘤。

参考资料

1.DefiningRiskFactorsforChemotherapeuticInterventioninInfantsWithStage4SNeuroblastoma:AReportFromChildren’sOncologyGroupStudyANBL

2.Incidence,Survival,andTreatmentofLocalizedandMetastaticNeuroblastomainGermany–

3.DeletionsinChromosomeArms3pand11qAreNewPrognosticMarkersinLocalizedand4sNeuroblastoma

4.Neuroblastomaasanexperimentalmodelforneuronaldifferentiationandhypoxia-inducedtumorcelldedifferentiation

5.Neuroblastoma:epidemiologyandpatternofregression.Problemsininterpretingresultsofmassscreening