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范先群教授视网膜母细胞瘤诊疗的几个关键问 [复制链接]

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视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤,起源于原始视网膜干细胞或视锥前体细胞。常见于3岁以下儿童,具有家族遗传倾向,可致盲、致残、致死。随着经济发展和技术进步,视网膜母细胞瘤治疗已从传统眼球摘除加外放疗,发展到在保命的前提下,化疗联合局部治疗为核心的保眼治疗,并在保眼的同时最大限度保留视力。近年,随着视网膜母细胞瘤科普知识的宣传,大众对疾病认识度普遍提高,同时随着RB诊疗技术的发展,多中心诊疗以及医联体的组建,患儿的生存率和保眼率显著提高。但是我国经济社会发展不平衡,各地区医疗水平差异较大,我国RB患儿眼球摘除率仍高达40%以上。所以对该疾病的认识仍面临着诸多关键问题需要解决。1.关于发病机制研究视网膜母细胞瘤是一种基因缺陷疾病。年AlfredKnudson首次定位RB致病基因并命名为RB1。RB1基因位于人类13号染色体长臂1区4带,是首个被克隆的肿瘤抑制基因,有27个外显子,基因全长kb。RB1基因功能丧失或先天缺失后,视网膜细胞发生异常增殖,最终导致视网膜母细胞瘤发生。在RB患儿中双眼患儿约占20%~30%,单眼患儿约占70%~80%,其中95%双眼RB患儿的外周血中可检测到RB1基因突变,约15%无家族史的单眼RB患儿外周血液中可检测到RB1基因突变。自年RB1基因首次定位并克隆,迄今,已鉴定超过多种RB1基因突变。但是RB1基因是如何发生二次突变并导致该基因在视网膜母细胞瘤中出现缺失的关键机制仍然未知,在RB发生中是否存在其他致病基因,表观遗传学在该疾病发生中是否存在重要调控作用,都有待进一步研究。年加拿大BrendaLGallie团队研究发现,在没有发生RB1基因突变的视网膜母细胞瘤患儿中MYCN基因拷贝数(copynumbervariation)显著上调,这提示MYCN癌基因的体细胞扩增是部分非遗传性,早发性,侵袭性,单侧视网膜母细胞瘤的发病原因。年上海交通大学医医院范先群团队最新研究成果首次发现,视网膜母细胞瘤12号染色体上13.32区域的GAU1新致病区,高表达GAU1预示着更低的患者生存率,揭示视网膜母细胞瘤发生的染色体构象调控新机制,为视网膜母细胞瘤患儿早期诊断和预后生存提供重要检测指标和治疗新靶点。2.关于早发现早诊断我国RB发病人数居世界首位,为摸清我国RB发病现状,年上海交通大学医医院范先群团队开展了最大规模的视网膜母细胞瘤多中心回顾性队列研究,调查31个省、直辖市,38家医院,发现我国晚期(D、E期)RB患儿高达72.5%。可见,如何早期发现RB是我们面临的最关键问题。如何早发现早诊断呢?对高危人群进行筛查是关键措施之一。高危人群主要指:有RB家族史的家庭,父母任何一方患有RB的家庭所生子女,尤其是双眼RB患者;父母正常,但是其中一人是RB1基因突变家庭所生子女;已生育过患有双眼RB孩子的家庭。对于高危新生儿应实行定期眼底筛查,每2-3个月随访一次,直至3周岁。为了早期发现和治疗早产儿视网膜病变,我国建立了早产儿视网膜病变筛查体系。部分地区将该筛查体系应用于新生儿眼底病变的筛查,发现了视网膜母细胞瘤的早期患儿。但是视网膜母细胞瘤的发病时间存在不确定性,加之发病率较低,为早期发现RB而进行婴幼儿眼底筛查值得商榷。加强对RB科普宣传,提高人们对该疾病认识,有利于早发现早诊断。3.关于晚期患儿的保眼治疗随着医疗技术的发展,眼内早期RB患儿经治疗后不仅可以保住眼球,部分患儿甚至可保留视力。而眼内晚期RB患儿,存在肿瘤全身转移和颅内蔓延的风险,导致患儿死亡。尽早眼球摘除可以避免转移的发生,最大限度保住患儿生命。但随着治疗技术发展,眼内晚期RB患儿可以通过化疗等综合治疗,部分患儿可保住眼球。因此对于眼内晚期患儿如何在保住生命基础上最大限度保住眼球,仍然是眼科医生面临最大问题。年范先群等制定“中国单侧眼内期视网膜母细胞瘤治疗专家共识”,该共识指出对于A期、B期早期RB患儿,以及C期中期的RB患儿,通过眼部局部治疗或者联合化疗可保眼球保视力。对于眼内晚期D期RB患儿,应积极进行保眼治疗。对于E期,无高危因素患儿,仍然可考虑保眼治疗,期间一旦发现保眼治疗效果不佳,尽快摘除眼球,而对于合并高危因素E期患儿,建议眼球摘除。随着视网膜母细胞瘤专业学组的不断发展,RB诊疗医联体的建立,院内多学科诊疗,院外协同诊疗中心的组建,患儿得到及时有效治疗,显著提高了RB保眼率和生存率。4.关于晚期患儿化疗方案选择化疗是目前治疗RB最主要的一线治疗方法,尤其是眼内晚期RB患儿。双眼眼内晚期患儿,一般选择静脉化疗,单侧眼内晚期患儿,可选择全身静脉化疗或经眼动脉介入化疗。但目前国际上对眼内晚期RB如何选择动脉化疗和静脉化疗仍存在比较大的争议。年上海交通大学医医院眼科牵头开展的多中心前瞻性RCT研究显示,经眼动脉介入化疗可使眼内药物浓度增高14倍,而药物剂量仅为静脉化疗的1/10,对肿瘤杀伤作用显著增强,全身副作用明显减小。动脉介入化疗使单眼D期、E期保眼率显著高于静脉化疗。因此单侧眼内晚期RB患儿应选择眼动脉介入化疗,提高患儿保眼率。5.关于眼球摘除术后处理方法对于眼内晚期RB患儿,尤其是E期伴有高危因素者,为保证患儿生命安全,眼球摘除仍是主要的治疗方案。依据术后病理结果,术后辅助治疗。若肿瘤侵犯视神经和眼眶组织,术后需辅助放射治疗和全身静脉化疗;若肿瘤侵犯巩膜壁、脉络膜,眼前节,但是未侵犯视神经患儿,术后需辅助全身静脉化疗。研究表明0-6岁儿童眼眶发育迅速,RB患儿眼球摘除后,缺乏眼球刺激作用,导致眼眶发育严重迟滞,尤其是术后放疗的患儿,眼眶和面中部发育明显畸形,严重影响患者生活质量。因此对于眼球摘除的视网膜母细胞瘤患儿,如何促进眼眶和面中部发育一直是一个关键问题。我们的研究表明,眼球摘除术后及时佩戴义眼片,并定期更换合适大小义眼片对眼睑,眼窝和眼眶发育具有积极促进作用。RB患儿眼球摘除术后是否同期进行眼座植入,一直是RB患儿家长关心的问题。眼座大小固定,不能随着眼眶发育而增大体积,加之RB患儿眼眶容积小,植入眼座后产生严重的并发症,如眼座暴露,结膜囊狭窄,上睑下垂等,因此眼座植入不宜过早,及时佩戴并定期更换合适大小义眼片,是RB患儿眼球摘除术后刺激眼眶发育最好的方法。视网膜母细胞瘤是儿童最常见的眼内恶性肿瘤,可致盲、致残,甚至威胁患儿生命,给患儿家庭带来无限伤痛,也给患儿家庭和社会带来沉重的经济负担。早发现,早诊断,早治疗,攻克视网膜母细胞瘤恶疾,任重道远!

专家简介

范先群教授

上海交通大学医医院眼科,主任医师、博导、学科带头人,教育部长江学者特聘教授、国家百千万人才、国家卫生计生突出贡献中青年专家,上海市眼眶病眼肿瘤重点实验室主任,上海交通大学医学院眼科视觉科学研究所所长。从事眼科临床和科研33年,主攻眼眶病和眼肿瘤。中国抗癌协会眼肿瘤专委会主任委员,中国医师协会眼科医师分会副会长,中华眼科学会眼整形眼眶病学组组长,第五届亚太眼整形外科学会主席、亚太眼肿瘤眼病理学会主席,英国皇家眼科学院Fellow和爱丁堡皇家外科学院FellowAdHominem。主持国家重点研发计划等国家级项目14项,第一和通讯作者发表SCI论文余篇,授权发明专利10项,第一完成人获国家科技进步二等奖2项。荣获亚太眼科杰出贡献奖、何梁何利科学与技术进步奖等。

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