白癜风科学大讲堂 http://www.pifubing999.org/膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，目前已成为世界范围高发病率和高死亡率的疾病之一。年之前，膀胱癌主要是通过手术+灌注治疗，辅助以化疗和放疗，晚期和转移性膀胱癌患者的治疗选择十分有限。但随着免疫检查点抑制剂的应用，尤其是PD-/PD-L抑制剂的批准上市，膀胱癌的临床治疗效果和患者生存质量得到了极大地提升。近几年已有六种免疫治疗药物获批用于膀胱癌的治疗。接下来本文将为大家简要介绍膀胱癌的流行病学概况、分类与诊疗、以及市场机会。膀胱癌流行病学概况膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。全球范围内膀胱癌发病情况：发病率位居所有恶性肿瘤第位，其中男性发病率为9.0/0万，位列男性恶性肿瘤的第7位；女性为2.2/0万，位列女性十位之后；死亡率位居所有肿瘤的第十三位，男性及女性死亡率分别为3.2/0万0.9/0万，死亡率位列男性恶性肿瘤第9位。膀胱癌发病存在地区性、种族性及性别的差异，可见于各年龄段，高发年龄50-70岁，且随着年龄增加，发病率也逐渐增加。根据年至年美国SEER数据库统计，膀胱癌确诊时的中位年龄为73岁，中位死亡年龄为79岁。《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南(版)》数据显示，年我国膀胱癌发病率为5.80/0万，位居全身恶性肿瘤的第3位，其中男性发病率8.83/0万，位居第7位，女性发病率2.6/0万，位居第7位；年我国膀胱癌死亡率为2.37/0万，位居全身恶性肿瘤的第3位，其中男性死亡率为3.56/0万，女性死亡率为./0万。膀胱癌的分类与诊疗目前，膀胱肿瘤组织学分类推荐采年《WHO泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类》分类标准（第4版）。包括最常见的尿路上皮肿瘤，其他如鳞状细胞肿瘤、腺性肿瘤、脐尿管癌、神经内分泌肿瘤、黑色素细胞肿瘤、间叶来源肿瘤等。膀胱癌主要包括尿路上皮（移行细胞）癌、鳞状细胞癌和腺癌，其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90%以上，膀胱鳞状细胞癌约占3%-7%；膀胱腺癌比例2%。另外，根据肿瘤是否浸润膀胱肌层分为非肌层浸润性膀胱癌（Non-muscle-invasiveBladderCancer,NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（Muscle-invasiveBladderCancer,MIBC）。（）膀胱癌的诊断膀胱癌的诊断手段包括临床表现，超声检查、计算机断层成像（CT）、多参数磁共振成像（mpMRI）、静脉尿路造影（IVU）等影像学检查，内镜检查以及尿细胞学及肿瘤标志物检查。其中，推荐尿细胞学检查用于可疑尿路上皮肿瘤的辅助诊断或膀胱癌术后的监测，但尿细胞学阴性仍不能作为排除诊断，需联合尿膀胱癌标志物结果以提高膀胱癌的诊断率。膀胱癌诊断治疗流程见图。▲图膀胱癌诊断治疗流程（2）NMIBC的治疗流程根据复发风险及预后的不同，NMIBC可分为低危、中危、高危和极高危四组。对于临床诊断的NMIBC，通常依据肿瘤复发和进展风险分层来选择手术方式、术后灌注和随访策略。如无禁忌症，NMIBC患者术后即刻进行膀胱灌注治疗，卡介苗（BCG）仍是膀胱灌注免疫治疗使用的主要药物。NMIBC的治疗流程见图2。▲图2非肌层浸润性膀胱癌治疗流程（3）MIBC的治疗流程对于可切除的肌层浸润性膀胱癌，新辅助化疗联合根治性膀胱切除术是目前治疗的金标准，新辅助化疗后行根治性膀胱切除+盆腔淋巴结清扫术是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗（推荐级别：强烈推荐）。对于局部进展难以手术根治的肌层浸润性膀胱癌，以全身系统性治疗为主，同时联合局部治疗的治疗方法可以使患者最大获益。对于转移性膀胱癌，全身系统性治疗联合最佳支持治疗有助于改善患者的生存和生活质量。MIBC的治疗流程见图3。▲图3肌层浸润性膀胱癌治疗流程免疫治疗药物时下，抗癌药物最火的莫过于免疫疗法，其中最具代表性的PD-/L抑制剂更被患者称为“抗癌神药”。随着免疫疗法的出现，膀胱癌的治疗也发生了新变化。使用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗、尤其是使用PD-/PD-L单抗在局部进展和转移性膀胱癌患者中表现出抗肿瘤活性的同时也具有良好的安全性及持久的反应性。ICI帮助部分晚期膀胱癌患者实现了长期生存，甚至达到了临床治愈的目标。目前美国FDA已批准3个PD-抑制剂和2个PD-L抑制剂用于转移性膀胱癌，依次是Tecentriq(atezolizumab，PD-抑制剂)、Opdivo(nivolumab，PD-抑制剂)、Bavencio(avelumab，PD-L抑制剂)、Keytruda(pembrolizumab，PD-抑制剂)、Imfinzi(durvalumab，PD-L抑制剂)。另外，中国NMPA批准Tislelizumab（替雷利珠单抗，百泽安，PD-抑制剂）用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。（）Tecentriq(atezolizumab，PD-抑制剂)第一个获美国FDA批准的膀胱癌免疫治疗药物PD-抑制剂，年5月，FDA批准罗氏（Roche）旗下基因泰克公司（Genentech）的Tecentriq(atezolizumab)上市，用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，以及用于手术前(新辅助治疗，neoadjuvant)或手术后(辅助治疗，adjuvant)接受含铂化疗2个月内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。此外，年0月，FDA批准扩大Tecentriq适应症，用于治疗靶向治疗、化疗失败的非小细胞肺癌。年4月，FDA再次批准扩大Tecentriq适应症，用于治疗无法进行常规顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。（2）Opdivo(nivolumab，PD-抑制剂)年2月，美国FDA批准百时美施贵宝的Opdivo用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)，患者需在接受含铂化疗期间或之后出现疾病进展;或在接受以含铂化疗作为新辅助或辅助治疗的2个月内出现疾病进展。此外，Opdivo目前已获批的适应症还包括：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、胃癌、肝细胞癌。年2月膀胱癌临床试验BLASST-的结果显示，Opdivo联合吉西他滨和顺铂新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者获得了显著的效果：病理学非肌层浸润率(PaR)为66%、病理学完全缓解率(pCR)为49%。（3）Bavencio（avelumab，PD-L抑制剂）年5月，美国FDA批准默克/辉瑞公司的PD-L单抗新药Bavencio(avelumab)用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌(UC)，患者之前接受过铂类化疗，或接受铂类化疗作为新辅助治疗或辅助治疗后2个月内疾病进展。年7月，美国FDA批准PD-L抑制剂Bavencio(avelumab)，用于接受一线含铂化疗病情没有进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者的维持治疗。（4）Keytruda（pembrolizumab，PD-抑制剂）年5月，美国FDA批准默沙东公司的PD-免疫疗法Keytruda(pembrolizumab)作为一种单药疗法，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC，膀胱癌的一种类型)，具体为：（）一线治疗：用于不适合含顺铂(cisplatin)化疗方案的局部晚期或转移性UC成人患者;（2）二线治疗：用于既往接受含铂化疗病情进展的局部晚期或转移性UC成人患者。年月Keytruda获批了一个关于膀胱癌的新适应症：作为单药，用于治疗不符合或拒绝手术、卡介苗(BCG)无应答、高风险、伴原位癌(CIS)、伴或不伴乳头状肿瘤的非肌层浸润性膀胱癌患者。该药也是初个获批用于治疗特定高危NMIBC患者的PD-免疫检查点抑制剂。（5）Imfinzi(durvalumab，PD-L抑制剂)年5月，美国FDA批准阿斯利康的Imfinzi(durvalumab)上市，用于治疗在含铂化疗期间或之后，或在含铂新辅助或辅助化疗2个月之内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。年2月，单臂II期研究(NCT)的数据显示，PD-L抑制剂Imfinzi与靶向抗癌药Lynparza(olaparib，奥拉帕利)联合用药在肌层浸润性膀胱癌(MIBC)新辅助治疗中展现强劲疗效：病理学完全缓解率(pCR)达到了50%。（6）Tislelizumab（替雷利珠单抗，百泽安）年4月9日，百济神州自主研发的PD-单抗Tislelizumab（替雷利珠单抗，百泽安）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。至此，替雷利珠单抗成为首个在国内获批尿路上皮癌适应证的PD-/PD-L单抗。替雷利珠单抗治疗UC的上市申请是基于一项关键II期临床研究（CTR007）结果，该研究共入组3例先前接受过治疗的、PD-L呈阳性的局部晚期或转移性中国和韩国UC患者，中位随访时间为8个月。研究结果显示：替雷利珠单抗单药二线治疗UC的总缓解率（ORR）为23.%，其中完全缓解率（CR）为7.7%，部分缓解率（PR）为5.4%。市场机会分析目前，全球共计0款PD-(L)肿瘤免疫疗法药物上市，各有不同的适应症，扩展PD-(L)肿瘤免疫疗法药物的适应症，成为治疗膀胱癌的一大趋势。随着免疫检查点抑制剂的疗效逐步得到相关临床数据的证实，免疫检查点抑制剂对膀胱癌适应症的探索已经由二线治疗前移至一线治疗，并逐渐向辅助治疗、新辅助治疗、联合其他方案治疗、NMIBC等开展临床试验。此外，除了免疫检查点抑制剂药物作为治疗膀胱癌的创新药物以外，还有抗体偶联药物、双特异性抗体药物、Car-T细胞疗法等创新型治疗方法值得期待。年，美国FDA为SeattleGenetics和安斯泰来研发的抗体偶联药物Padcev（enfortumabvedotin）颁发了突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。Vicineum是针对膀胱癌的抗体偶联药物。临床前研究已证实，EpCAM在NMIBC细胞中过度表达，而在正常膀胱细胞中几乎没有表达。在美国和欧盟，Vicineum均在5年被授予孤儿药资格、在年8月被FDA授予快速通道资格，用于治疗对BCG免疫疗法无效的NMIBC。年7月，齐鲁制药与美国SesenBio公司近日达成一项独家授权协议，获得SesenBio在研新药Vicineum（oportuzumabmonatox）在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家开发和销售权。凌腾医药的
