低级别上尿路尿路上皮癌药物治疗新进展 [复制链接]

作者丨唐琦虞巍（医院泌尿外科）

尿路上皮癌是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，根据发病部位不同可分为上尿路（肾盂、输尿管）及下尿路（膀胱、尿道）尿路上皮癌。膀胱肿瘤的治疗方案主要取决于肿瘤浸润深度，对于非肌层浸润性膀胱癌多采用经尿道膀胱肿瘤切除术＋膀胱灌注治疗，而肌层浸润性膀胱肿瘤多推荐行根治性膀胱切除。上尿路尿路上皮癌（UTUC）的治疗多采用患侧肾输尿管全长切除＋膀胱袖状切除术式，但是此术式带来的是一侧肾脏功能的永久损失。

“进退两难”的UTUC腔内治疗

近年来，随着研究者们对UTUC肿瘤生物学特征认识的深入，开始根据肿瘤数量、大小、病理级别及影像学表现等因素对UTUC进行危险度分级。

低危UTUC是指小于2cm、单发、组织学分级为低分级、影像学无浸润性生长表现的肿瘤。根据近年来指南推荐，对于低危UTUC患者建议采用保留肾脏功能的治疗方式，包括输尿管镜或经皮肾镜下的腔内治疗方式，或输尿管局段切除手术，可以获得与根治性切除相同的肿瘤控制结果。这对于高龄、肾功能不全或存在肾功能不全高危因素的患者具有重要意义。

但是与膀胱肿瘤具有明显区别的是，由于上尿路解剖结构特点，UTUC的腔内治疗较为困难，且具有较高的并发症风险，如感染、输尿管狭窄、输尿管穿孔等。据国外研究显示，实际上有70%~80%的低级别UTUC患者仍接受患侧肾输尿管全长切除，而这一比例在国内可能会更高。UTUC腔内治疗后的高复发风险也是限制其应用的重要原因，据研究报道低级别UTUC腔内治疗后局部复发率高达77%~90%[1]。

膀胱肿瘤腔内治疗后有非常成熟的灌注治疗方案以预防肿瘤的复发及进展，常用灌注药物包括化疗药物及BCG等。影响灌注治疗疗效的因素主要包括肿瘤局部药物浓度及药物持续作用时间。但是由于UTUC的解剖结构特点，持续产生的尿液会稀释灌注药物浓度，其次肾盂及输尿管仅起到尿液引流作用，无法维持药物的持续作用。因此UTUC腔内治疗后的灌注治疗仍存在较大争议，无论是灌注途径（顺行或逆行）或灌注药物（BCG或化疗药物）均无明确推荐[2]。

以上几点原因使得UTUC的腔内治疗陷入了“进退两难”的境地。

Jelmyto解决UTUC灌注治疗两大问题

然而在近期，美国FDA宣布UroGenPharma公司开发的Jelmyto（丝裂霉素凝胶）获批应用于低级别UTUC的腔内治疗。

Jelmyto是一种烷基化药物，它能够抑制DNA转录为RNA，阻碍蛋白质合成并影响肿瘤细胞的增殖能力。

丝裂霉素既往已被广泛应用于膀胱肿瘤电切术后的灌注治疗。Jelmyto通过将丝裂霉素与一种新型温控可逆凝胶相结合，常温下呈液态便于注射使用，体温条件下呈半固态凝胶，并可在尿液作用下缓慢分解，持续释放丝裂霉素。

这一新型药物一举解决了UTUC灌注中药物浓度及药物作用持续时间这两大问题，先后获得美国FDA授予的快速通道资格、孤儿药资格、优先审评资格和突破性疗法认定。

Jelmyto临床试验数据

年AUA会议上，研究者对这项OLYMPUS试验的初步研究数据进行了汇报，并于年4月在《柳叶刀·肿瘤学》（LancetOncol）杂志发表了最终研究结果[3]。

71例经组织学证实为低级别UTUC的患者（肾盂或肾盏肿瘤，肿瘤直径5~15mm）接受为期6周、每周一次的丝裂霉素凝胶灌注治疗，通过输尿管导管将药物逆行给药至患侧肾盂肾盏。末次灌注结束后4~6周进行输尿管镜及尿脱落细胞学检查，必要时可行病理活检。若输尿管镜、尿细胞学及病理活检均为阴性，则认为达到完全缓解（CR）。

42例（59%）患者在初次治疗后评估时即达到CR，这部分患者中20例完成了第12月评估，14例（70%）为持续CR状态。在前期报告的病例中，甚至有腔内治疗不能完全切除肿瘤的患者，在使用该治疗后局部肿瘤完全消退的报道。6例（15%）患者出现肿瘤复发。Kaplan-Meier生存分析显示，12个月持续CR率为84.2%，中位复发时间13.0个月。治疗期间出现的不良反应主要包括输尿管狭窄（44%）、泌尿系感染（32%）、血尿（31%）、腰痛（30%）及恶心（24%）。

Jelmyto为患者带来更多治疗选择

随着Jelmyto（丝裂霉素凝胶）这种新型药物的上市，给低级别UTUC患者带来了更多的治疗选择，可以使不能通过腔内切除的低级别UTUC患者获得保留肾脏的机会。这对于高龄、肾功能不全或存在肾功能不全高危因素（高血压、糖尿病）的患者具有重要意义，给他们提供了兼顾肿瘤控制及肾功能保护的治疗选择。

根据我们的既往研究结果，中国UTUC患者中有相当一部分为马兜铃酸相关性肿瘤，此类肿瘤具有低级别、多灶性、易复发，并且通常合并有肾功能损害等特点。这些特征正是Jelmyto的适用范围，因此预期此药物会在国内拥有较大的临床应用前景。

在今后的临床实践中，我们需要更加