泌尿肾内星期二
UROLOGYTUESDAY
EPISODE
FDAGnRH受体拮抗剂治疗晚期前列腺癌
KidInt盐摄入过高能加速了多囊肾的进展
EurUrology饮食模式和前列腺癌的风险
LANCET经皮雌二醇治疗前列腺癌的长期心血管预后
Science子刊过渡B细胞因子预测肾移植的结局
瑞卢戈利（Relugolix）
瑞卢戈利（Relugolix）是一种口服促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，年12月被批准用于成年晚期前列腺癌患者的治疗。
《HERO研究：口服瑞卢戈利作为治疗晚期前列腺癌治疗》NewEnglandJournalofMedicine，年6月(1)
可注射的促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂（如亮丙瑞林）是前列腺癌去势治疗的标准药物。目前尚不清楚口服GnRH拮抗剂瑞卢戈利与亮丙瑞林的疗效比较，在这个3期试验中，纳入例前列腺癌患者，随机分配瑞卢戈利组mgqd、或亮丙瑞林组ipq4w，为期48周。主要终点是睾酮抑制持续50ng/dl。
第48周，瑞卢戈利组的96.7%的男性睾酮抑制持续50ng/dl，亮丙瑞林组为88.8%，瑞卢戈利更好（P0.）。第4天，睾酮抑制的患者两组分别为56.0%和0%。其中例患者随后需要睾酮恢复，两组停药90天后，瑞卢戈利组的睾丸水平为.4ng/dl，在亮丙瑞林组为58.6ng/dl。在所有患者中，瑞卢戈利组的主要不良心血管事件发生率为2.9%，亮丙瑞林组为6.2%（风险比为0.46）。
结论：在这项涉及晚期前列腺癌男性的试验中，瑞卢戈利实现了快速、持续的睾酮水平抑制，优于亮丙瑞林，主要不良心血管事件的风险降低54%。
《2期临床研究：口服GnRH受体拮抗剂瑞卢戈利联合外放射治疗局部中危前列腺癌》EuropeanUrology，年8月(2)
外放疗（EBRT）结合新辅助/辅助去势治疗（ADT）是延长中高危前列腺癌患者生存期的既定治疗选择。该研究的目的是比较瑞卢戈利和地加瑞克实现和维持睾酮抑制的安全性和有效性，共招募例中危、晚期前列腺癌患者，接受了外放射治疗和新辅助/辅助去势治疗，随机分到瑞卢戈利poqd、或地加瑞克ipq4w持续24周。
治疗期间，瑞卢戈利的睾酮抑制达到1.73nmol/L和0.7nmol/L水平的比例，分别为95%和82%；地加瑞克组分别为89%和68%。在瑞卢戈利组中，去势治疗的平均时间为4天。在治疗期间，两组的PSA水平和前列腺体积都有所减少。停止治疗3个月后，52%的瑞卢戈利和16%的地加瑞克男性经历了睾酮恢复，生活质量评分均改善。最常见的不良反应是潮红（瑞卢戈利57%；地加瑞克61%）。
结论：瑞卢戈利在几天内达到了睾酮抑制，并维持了24周以上。
多囊肾
常染色体显性遗传病多囊肾（ADPKD）是最常见的遗传性慢性肾病，大约78%的多囊肾家族存在16号染色体异常（PKD1基因），其余大部分存在4号染色体异常（PKD2基因），少部分存在GANAB或DNAJB11基因缺陷。多囊肾中PKD2基因缺陷比PKD1基因缺陷的临床表现更轻，常见症状是由肾出血、肾结石、泌尿道感染导致的腰痛。多囊肾患者发生进展性肾病的因素包括：致病基因突变、男性、较早出现症状、肾脏大小、高血压、蛋白尿以及尿钠排泄较高。
常染色体显性遗传病多囊肾（ADPKD）的初始治疗包括：强化降压（使用ACEI/ARB降压，目标/75mmHg）；限制钠的摄入（≤2g/d钠，约氯化钠5g）；增加液体摄入（3L/d）。高危患者的治疗：加压素V2受体拮抗剂（托伐普坦/tolvaptan）。终末期肾病患者建议血液透析或肾移植。
《盐，而不是蛋白质的摄入，与常染色体显性多囊肾疾病的加速进展有关》KidneyInternational，年6月(3)
在常染色体显性遗传病多囊肾（ADPKD）中，关于盐和蛋白摄入对疾病进展的影响资料很少。研究人员通过分析例多囊肾患者的观察队列，研究了这些饮食因素与多囊肾进展率的关系，这些患者59%为女性，平均年龄为47岁，eGFR64mL/min/1.73m2，身高矫正后全肾容量为mL，盐摄入量为9.1g/天，蛋白质摄入量为84g/d。
在4.0年的中位随访中发现，盐摄取量与eGFR的年变化显著相关，而蛋白质摄取量与eGFR的年变化不相关。盐摄取量对eGFR斜率的影响主要由血管加压素介导，和收缩压无关。
结论：作者认为较高的盐摄入量，诱导加压素升高，加速了多囊肾的疾病进展。
《前瞻性观察性队列研究：托伐普坦治疗ADPKD患者的泌尿系结石风险分析》ClinicalJournalofAmericanSocietyofNephrology，年7月(4)
常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）中常见的健康问题包括肾结石。研究旨在评价托伐普坦，一种特异性的拮抗精氨酸加压素的药物，是否可以降低此类患者结石的风险。这一项前瞻性、观察性、队列研究中，共有名参与者，随机给予托伐普坦治疗、或安慰剂治疗，平均随访时间1.9年。
托伐普坦治疗后尿液中草酸钙、钙磷石、尿酸的相对过饱和度的比例均降低，同时升高尿柠檬酸/肌酐比值、钙排泄/肌酐比值。此外，托伐普坦治疗可降低净酸排泄量/肌酐比值、升高胃肠净碱吸收/肌酐比值。
结论：托伐普坦治疗可显著降低多囊肾患者的泌尿系结石风险。
《使用尿-血浆尿素比值来预测ADPKD进展》ClinicalJournalofAmericanSocietyofNephrology，年(5)
预测常染色体显性多囊肾病（ADPKD）患者的疾病进展是一项挑战，特别是在疾病早期。囊肿的持续生长使最大的尿浓缩能力从早期就开始下降，因此作者假设尿-血浆尿素比，作为尿浓缩能力的反映，可以作为预测ADPKD进展的指标。研究首先ADPKD患者中进行了限水试验，建立了比值与ADPKD进展之间的关系；随后在例患者的队列中进行验证。
最大尿浓缩能力与尿/血浆尿素比值有很强的相关性（P0.）。中位随访4.0年后，尿-血浆尿素比与eGFR下降率显著相关。尿-血浆尿素比每降低10个单位，快速进展疾病风险增加35%（风险比1.35；P0.）。尿-血浆尿素比、梅奥诊所身高调整的总肾容量分级、和PKD基因突变组成的联合风险评分，比单独的每一个预测因子更能预测疾病的快速进展。
结论：尿-血浆尿素比能预测ADPKD的疾病进展。
《有蛋白截断型PKD1突变和轻症ADPKD的关系》ClinicalJournalofAmericanSocietyofNephrology，年3月(6)
常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的进展是高度可变的，现在认为在所有突变类别中，蛋白截断型PKD1突变与最严重的肾脏疾病相关。在这项多囊肾多伦多遗传流行病学研究中，作者报道了蛋白截断型PKD1突变的患者也可能患有轻度的肾脏疾病。
在例具有典型影像学表现和蛋白截断型PKD1突变的患者中，根据影像学结果发现32例表现为轻症（梅奥诊所影像学1A-1B），他们的突变跨越整个基因。通过对年龄、性别和突变类别的多变量分析，他们表现出类似于PKD2突变和梅奥临床影像学分类为1A-1B的患者所表现出的轻症疾病。这些蛋白截断型PKD1突变的轻度患者中，大多数报告了前几代阳性家族史，并显示出显著的家族内疾病变异性。
结论：尽管存在严重的突变，但根据临床和影像学评估，18%的蛋白截断型PKD1突变患者仅表现为轻度疾病。
前列腺癌
前列腺癌是世界男性中的第二大常见癌症，其临床表现差异很大，轻者可能为不具有临床意义的分化良好的显微镜下肿瘤，重者可表现为侵袭性的高级别癌症，并最终出现转移、并发症和死亡。前列腺癌的风险因子包含高龄、家族病史、种族等，约99%的病例中患者年龄超过50岁。
我们曾经在《第07期泌尿肾内星期二》节目中聊过前列腺癌放疗，在《第47期泌尿肾内星期二》聊过前列腺癌手术治疗，以及《第57期泌尿肾内星期二》节目中聊过去势治疗。欢迎点击链接，重复收听。
《病例对照研究：多种组织生物标志物可以独立地和额外地预测前列腺癌病理结果》EuropeanUrology，年1月(7)
区分惰性前列腺癌和侵袭性前列腺癌仍然是前列腺癌治疗决策的一个关键挑战。该研究旨在确定两个之前已验证的生物标志物（转化生长因子β1和IL-6可溶性受体）、以及两个已验证的组织学评分（转移性前列腺癌的基因评分/GEMCaP和细胞周期进展/CCP）是否可以预测前列腺癌术中病理分期。这项病例对照研究收集了例来自加州大学旧金山分校和例来自华盛顿大学的、石蜡固定前列腺切除术组织和术前血液样本。
总的来说，名男性在前列腺切除术中病理分期没有升高。病理分期升高，与转化生长因子β1和IL-6可溶性受体无关，但是Gleason模式3的组织中得出的、细胞周期进展（CCP）评分和转移性前列腺癌的基因评分（GEMCaP）与之相关。细胞周期进展评分预测小幅度病理分期升高的比值比1.62，预测大幅度病理分期升高的比值比2.26（P=0.04）；预测转移性前列腺癌的基因评分的比值比分别为1.05和1.07（P0.01）。在病理分期升高的肿瘤中，这两个评分都倾向于更高级别的肿瘤。
结论：基于DNA和RNA分析的生物标志物可显著且独立地预测行前列腺切除术的、临床低风险的、前列腺癌患者的不良病理结果。
《前瞻性观察性研究：高胰岛素血症和炎症性的饮食模式和前列腺癌的风险》EuropeanUrology，年3月(8)
高胰岛素血症和炎症是将饮食与几种慢性疾病风险联系起来的途径。有证据表明，这些途径也可能增加前列腺癌的风险。该研究旨在确定高胰岛素血症饮食和炎症性饮食是否与前列腺癌发病率和死亡率相关，这项前瞻性观察性研究，随访了名男性、平均28年，共记录了例前列腺癌病例，包括例晚期和例死亡病例。
高胰岛素血症饮食中，每增加一个标准差，晚期前列腺癌的风险增加了7%（风险比1.07），致命性前列腺癌的风险增加9%（风险比1.09）。当按年龄分层时，高胰岛素血症饮食仅与早发性侵袭性前列腺癌相关，每升高一个标准差，风险增加20%（风险比1.2）。在整个研究人群中，炎症性饮食与前列腺癌风险无关，但与早发、致命性前列腺癌相关（每一个标准差，风险增加16%，风险比1.16）。
结论：高胰岛素血症和炎症可能是饮食模式与侵袭性前列腺癌，特别是早发性前列腺癌风险相关的潜在机制。
《基于人群的前瞻性分析：预测前列腺癌发病率和死亡率的三种遗传风险指标》EuropeanUrology，年3月(9)
单核苷酸多态性的遗传风险评分（GRS）已被开发并验证用于前列腺癌风险评估。该研究旨在比较遗传风险评分与两种指南推荐的遗传风险指标（家族史和罕见致病突变RPMs）在预测前列腺癌发生率和死亡率方面的性能。这是英国生物样本库的一项前瞻性队列研究，通过对20万名没有前列腺癌的参与者进行随访。
中位随访9.67年，发现例发生前列腺癌，例死于前列腺癌。在单变量分析中，这三种测量方法均与前列腺癌发生率显著相关；阳性家族史的相对风险比为1.88，携带罕见致病突变的相对风险比为2.89，遗传风险评分的相对风险比为1.97（P均0.）。在多变量分析中，这些相关性是独立的。遗传风险评分联合家族史和罕见致病突变，可以将评估发病率的C统计量（C-statistics）从0.58提高至0.67（P0.），将评估死亡率的C统计量从0.65提高到0.71（P=0.）。
结论：研究建议遗传风险评分联合家族史和罕见致病突变，用以评估前列腺癌发生率和死亡率的风险。
《PATCH研究：经皮雌二醇治疗前列腺癌的长期心血管预后》LANCET，年2月(10)
雄激素剥夺是前列腺癌治疗的重要组成部分，但会导致大量的长期*性。经皮雌二醇（tE2）给药可以绕过肝脏代谢，应该可以避免口服雌激素引起的心血管*性和促*体激素释放激素激动剂（LHRHa）引起的雌激素消耗效应。PATCH研究是一个2/3期随机多中心试验项目，在英国52个研究地点进行，招募了局部晚期/转移前列腺癌的男性患者约例，被随机分配LHRHa、或雌二醇贴片组（μg/贴，4贴/24h，每周更换2次；4周后如果睾酮≤1.7nmol/L，则减量至3贴/24h）。
中位随访时间为3.9年，LHRHa组1个和3个月的睾酮抑制率分别为65%和93%，雌二醇贴片组分别为83%和93%。共有名男性发生了例心血管事件，10例猝死。26例发生致命心血管事件的患者中，15例在LHRHa组，11例在雌激素贴片组。两组之间首次心血管事件风险没有差异。最常见的不良事件是乳房胀痛两组发生率分别为38%和86%，潮红的发生率分别为86%和35%（P均0.0）。
结论：长期比较雌二醇贴片和LHRHa的数据显示，没有证据表明治疗在心血管死亡率或发病率方面存在差异。
心脏科肾内科
《DAPA-CKD试验：达格列净对伴有或不伴有心血管疾病的、慢性肾脏疾病患者临床结局的影响》Circulation，年2月(11)
达格列净可降低CKD患者发生终末期肾病的风险，该研究的目的是评价这些患者发生心血管和肾脏事件的相对风险，以及达格列净的影响。DAPA-CKD研究纳入名CKD患者，随机分配至达格列净10mgqd或安慰剂。在预先设定的亚组分析中，我们根据心血管疾病史将患者分为一级预防组和二级预防组。
二级预防组中，例患者年龄较大、男性较多、血压和BMI较高，更有可能患有糖尿病。在一级预防组和二级预防组中，GFR和尿白蛋白/肌酐比值相似。二级预防组不良心血管事件发生率较高，但肾功能衰竭发生率与一级预防组相同。不论是在一级预防组还是二级预防组中，达格列净均能降低主要复合结局风险达39%（风险比均为0.61）；对于心衰住院或心血管疾病死亡的组合也是如此（风险比分别为0.67和0.70）；全因死亡风险比分别为0.63和0.70。不良事件发生率总体较低，并且在伴有和不伴有心血管疾病的患者之间没有差异。
结论：达格列净在伴有或不伴有心血管疾病的、慢性肾病患者中降低了肾功能衰竭、心血管原因死亡或心衰住院的风险，并延长了生存期。
过渡B细胞因子预测肾移植的结局
《基础研究：过渡B细胞因子可以预测同种异体肾移植的结果》ScienceTranslationalMedicine，年2月(12)
急需能够预测排斥反应和慢性同种异体移植物丢失的早期免疫生物标志物。在这项研究中，匹兹堡大学联合其他研究所的研究人员，前瞻性地检测了移植3个月后由1型过渡B细胞（Transtional-1Bcell）产生的IL-10和TNFα的比值，作为预测临床和亚临床、异体肾移植排斥反应、和随后临床病程的生物标志物。
在例患者的开发队列和82例患者的验证队列中，移植后3个月的1型过渡B细胞产生的IL-10/TNFα比值预测了第一年、临床和亚临床排斥反应。该生物标志物还预测了随后的晚期排斥反应，平均提前8个月。在具有生物标志物的高危患者中，60%有早期排斥反应，其中48%在移植后第一年内复发。在没有早期排斥反应的高危患者中，74%在第一年的晚些时候出现排斥反应。相比之下，只有5%的低风险患者有早期排斥反应、5%出现晚期排斥反应。与低危患者相比，高危患者表现出逐渐恶化的肾功能、5年移植生存率降低。体外抗TNF干预后，IL-10/TNFα比值升高，抑制了浆母细胞分化。
结论：1型过渡B细胞产生的IL-10/TNFα比值是肾移植结局的一个强有力的预测生物标志物，并为抗TNF疗法提供了理论基础。
参考文献
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