InternationalJournalofMolecularScience
.9.22
IF:4.
背景除了将癌症定义为遗传疾病外，近年来还概述了肿瘤上皮与组织微环境之间的关系在肿瘤发生中的关键作用：微环境与癌细胞之间的动态相互作用促进了癌细胞的生长，增殖和保护。肿瘤来自免疫监测和治疗。本篇综述概述了微环境如何影响胶质母细胞瘤对治疗的反应，BBB药物通透性的直接药理学调节，遗传途径参与胶质母细胞瘤化学耐药性表型以及大脑微环境如何为实施治疗提供机会胶质母细胞瘤患者。
由TME引起的耐药性由肿瘤微环境引起的化学耐药性
由细胞、特定因子和条件组成的肿瘤微环境（TME）在胶质母细胞瘤化学耐药性中起关键作用。胶质母细胞瘤微环境包含不同类型的细胞。特别地，基质细胞，内皮细胞和免疫细胞维持肿瘤的发展，并且对于化学抗性尤其重要。此多种细胞中，与细胞外基质（ECM）结合，细胞因子，生长因子和特定条件下，如缺氧和酸中*，构成了胶质母细胞瘤的微环境。
1.乏氧
乏氧主要是癌细胞增殖增加的结果，其克服了血液供应的限制。乏氧通过激活称为乏氧诱导因子（HIFs）的蛋白质的转录活性来调节许多与癌症有关的基因。这些基因是负责不同肿瘤机制，例如血管生成、生存、疗法的抗性，基因组不稳定性，浸润和转移。其中一些基因也会影响新陈代谢尤其是促进葡萄糖摄取和将葡萄糖转化为乳酸。乏氧微环境赋予胶质瘤放射线抵抗力，那是由于与辐射相关的氧自由基的形成的减少，并由此降低DNA损伤。缺氧促进胶质母细胞瘤化学抗性的另一个候选机制是抑制促凋亡途径。
2.酸中*
在肿瘤中，高乳酸水平代表了TME的关键应激因素，同时会影响肿瘤行为。肿瘤细胞为了支持其高增殖率，表现出糖酵解的上调，与快速的能量供应以及葡萄糖向乳酸的转化率增加有关。乳酸影响肿瘤进展，对放化疗敏感和造成免疫逃逸。在胶质母细胞瘤中，TME酸中*与疾病进展和不良生存有关。下图展示了胶质母细胞瘤微环境及其在化学耐药中的参与。研究表明，暴露于酸性pH会诱导高水平的自噬，具有维持CSC表型和与耐治疗相关联的关键的生物学过程。
GBM化学耐药的遗传方面胶质母细胞瘤具有浸润性，具有遗传和细胞异质性。ABC转运蛋白是膜糖蛋白，可通过ATP水解将内源性化合物和异种生物物质挤出细胞。它们在多种类型分子的运输中具有生理作用，并且在维持诸如BBB和血液-睾丸屏障等体腔隔离方面起着重要的保护作用。电离辐射（IR）和TMZ是治疗胶质母细胞瘤并诱导主要DNA损伤的主要一线化疗。TMZ在鸟嘌呤的O-6和N-7位置以及腺嘌呤的N-3位置甲基化DNA。N-7甲基鸟嘌呤和N3-甲基腺嘌呤由O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）修复。MGMT启动子甲基化中报道了患者30-60％胶质母细胞瘤，并与更好的临床反应、延长生存和敏感性增加相关联。
总结胶质母细胞瘤对常规治疗产生的化学抗药性现象与其生物学复杂性以及在肿瘤发生和发展过程中激活的不同细胞和分子机制有关。对微环境与癌细胞之间动态相互作用的研究具有改善这种致死性肿瘤治疗的潜力。
Reference：GlioblastomaChemoresistance:TheDoublePlaybyMicroenvironmentandBlood-BrainBarrier
PMID:
DOI:10./ijms
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