#1月，最值得看的妇科肿瘤文献速递
HPV阳性宫颈癌治疗新选择：疫苗
对于复发或晚期的宫颈癌患者，目前的治疗手段大多是姑息性质，疗效较差。免疫治疗是未来重要的发展方向，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗已获批用于治疗复发或转移性宫颈癌，但总体有效率也仅有14.3%。由于70%的宫颈癌是由HPV(人类乳头瘤病*)-16或HPV-18引起的，因此治疗性HPV疫苗可能是未来潜在的发展方向。该研究结果表明GX-E治疗性疫苗联合帕博利珠单抗治疗HPV阳性的复发或晚期宫颈癌患者，客观缓解率可达42%，更有15%的患者达到完全缓解，而治疗相关严重不良事件发生率仅为11%，初步显示了此疗法的有效性及安全性，未来有望成为治疗此类患者的新选择，值得进一步的研究观察。文章标题：PembrolizumabplusGX-EtherapeuticDNAvaccineinpatientswithHPV-16-positiveorHPV-18-positiveadvancedcervicalcancer:interimresultsofasingle-arm,phase2trial期刊：LancetOncology影响因子：33.发布时间：年12月Take-homemassage复发或晚期宫颈癌的患者预后很差，而目前的治疗手段只能抑制肿瘤生长，无法完全缓解。GX-E是一种针对HPV的新型治疗性DNA疫苗。近日发表在《柳叶刀》上的一项中期分析显示，使用了GX-E与帕博利珠单抗联用疗法的患者，仅11%发生严重治疗相关不良反应，且有42%的患者出现客观缓解。此疗法初步显示了安全性和抗肿瘤活性，为HPV-16/18阳性晚期宫颈癌患者群体提供了潜在的新疗法。宫颈癌是女性最常见的癌症之一，年全球女性新增病例约57万例，死亡约31.1万人。70%的宫颈癌是由HPV(人类乳头瘤病*)-16或HPV-18引起的。复发或晚期宫颈癌患者的生存结果很差，目前的化疗、放疗或靶向治疗只能作为姑息手段。帕博利珠单抗已被批准用于治疗复发或转移性宫颈癌，总有效率仅为14.3%。GX-E是一种治疗性的HPVDNA疫苗，编码HPV-16/18的E6和E7，它能诱导宫颈癌前病变患者的HPV特异性T细胞反应从而消退宫颈病变。在GX-E的临床I期试验中78%(7/9)的患者以及II期试验中67%(35/52)的患者在接种疫苗后36周内宫颈病变消退。年12月，《柳叶刀》期刊上的一项临床试验中期报告探究了GX-E治疗性DNA疫苗与帕博利珠单抗联合使用是否显示出抗复发或晚期宫颈癌的活性。
图1.GX-DNA疫苗示意图(Kimetal.,)
在这项开放的单臂2期试验中，从韩国的7家医院招募了复发性或晚期、无法手术的宫颈癌患者，这些患者年龄≥18岁，ECOG评分为0或1，组织学证实为复发性或晚期HPV阳性(HPV-16或HPV-18)，并在现有的标准护理治疗后病情发生进展。患者在第1、2、4、7、13和19周肌肉注射2毫克GX-E，第46周接受一次可选剂量(由研究者自行决定)，每3周静脉注射毫克帕博利珠单抗，最长持续2年或直到疾病进展。主要终点是接受至少45天治疗和至少一次基线后肿瘤评估的患者在24周内的总体应答率。图2.试验概况
此项中期分析报告了在研究进行第24周时的结果，研究显示：(1)26名患者中有11名(42%；95%CI23-63)达到客观缓解，其中4名(15%)完全缓解，7名(27%)部分缓解。(2)36名患者中有16名(44%)发生与治疗相关的不良事件，4名(11%)有3-4级的与治疗相关的不良事件。3级天冬氨酸氨基转移酶升高、晕厥、心包积液和高钾血症，4级丙氨酸转氨酶升高各发生1例。没有与治疗相关的死亡报告。结果表明，GX-E治疗性疫苗联合帕博利珠单抗对于治疗复发或晚期宫颈癌患者是安全的，与治疗相关的不良事件是可控的。在这项中期分析中，此联合疗法显示了初步的抗肿瘤活性，为这一患者群体的提供了一种新的潜在治疗选择。
主要结果
36名患者纳入安全性评估，26名患者纳入活性评估在年6月19日至年3月20日期间，36名患者入选并接受了至少一剂GX-E或帕博利珠单抗治疗。26名患者接受了至少45天的治疗，并在第10周接受了基线后肿瘤评估。在第10周接受基线后肿瘤评估的28名患者中，有两名在45天前停止治疗：一名患者报告背部疼痛，并被发现有新的骨转移病灶，另一名患者发生了肝*性。
表1.接受GX-E+帕博利珠单抗治疗的患者基线特征仅11%的患者发生严重治疗相关不良事件
36名患者中有16名(44%)发生了与治疗相关的不良事件，4名(11%)有3-4级的与治疗相关的不良事件。与药物相关的严重不良事件包括1例3级心包积液和1例2级发热，均需入院治疗。1例帕博利珠单抗治疗的患者在第10周因2级肺炎而暂停，但在肺炎严重程度降至1级后于13周恢复治疗。3级天冬氨酸氨基转移酶升高、晕厥、心包积液和高血钾，以及4级(丙氨酸转氨酶升高)不良事件各发生1例。有一例2级注射部位反应，可能是接种GX-E疫苗引起的。在发生3级治疗相关不良事件的4名患者中，有1名(3%)也有4级丙氨酸转氨酶升高。这位患者因治疗相关的不良事件而中断治疗，这些不良事件被评估为免疫相关，而没有与治疗相关的死亡。11例死亡是由疾病进展造成的。表2.治疗相关不良事件
42%的患者发生客观缓解
在24周时，26名患者中有11名(42%；95%CI23-63)发生了客观缓解。26名患者中有15名(58%；95%CI37-77)实现了疾病控制，11名(42%；23-63)疾病进展。截至年3月30日的数据截止日期，36名患者中有11名(31%)在研究结束后死于疾病进展。在11例达到客观应答的患者中，有4例(36%)完全缓解，且持续应答，无复发；有7例(64%)部分缓解。11名应答者中有10名(91%)在截止日期前表现出持久的应答。一名因肝脏*性而退出研究的患者在不良事件缓解后恢复了帕博利珠单抗治疗，后来出现了部分缓解。
表3.抗肿瘤活性数据58%患者无进展生存，中位PFS为4.9个月
在26名患者中，共有15个(58%)无进展生存事件。到截止日为止，中位无进展生存期为4.9个月(95%CI2.1~6.7)，6个月无进展生存期为35%(17~56)。中位总生存期为10.2个月(95%CI6.6~16.7)，中位随访时间为6.2个月(IQR3.5~8.1)，26例患者中11例(45%)疾病发生进展，其中9名患者因疾病进展而死亡。一名部分应答的患者在第23周后靶病变面积增加，并在第44周被确认为进展性疾病；另一名PD-L1阴性肿瘤患者在第10周显示靶病变减少了48%，但在肝脏出现了新的病变，导致疾病进展。这两名进展性疾病的患者最初对治疗有反应，并显示出良好的反应。相比之下，其余9名进展性疾病患者对治疗没有反应。
目前为止，此研究是第一项评估治疗性HPV疫苗加免疫检查点阻断治疗复发或晚期宫颈癌患者的活性和安全性的研究。所有现有证据表明，化疗和放疗已用于复发或晚期宫颈癌患者，以抑制肿瘤生长或帮助缓解症状，但这些治疗方法在治愈此疾病方面并不有效。考虑到这项中期研究中发现的抗肿瘤活性，GX-E联合帕博利珠单抗可能成为治疗复发或晚期宫颈癌的新选择。
参考文献：
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KimTaeJin,JinHyun-Tak,HurSoo-Youngetal.ClearanceofpersistentHPVinfectionandcervicallesionbytherapeuticDNAvaccineinCIN3patients.[J].NatCommun,,5:.
YounJinWon,HurSoo-Young,WooJungWonetal.PembrolizumabplusGX-EtherapeuticDNAvaccineinpatientswithHPV-16-positiveorHPV-18-positiveadvancedcervicalcancer:interimresultsofasingle-arm,phase2trial.[J].LancetOncol,,21:-.专家介绍熊樱
中山大学肿瘤防治中心妇科主任医师
主任医师，硕士研究生导师，年毕业于中山医科大学，同年进入中山大学肿瘤防治中心妇科工作至今。4.4-5.3受卫生部笹川医学奖学金资助，赴日本北海道大学妇科进修1年。年获肿瘤学博士学位(PhD)。
现承担广东省科技计划项目两项，参与国自然、省自然及省科委项目等3项、参与院内临床研究多项。以第1作者及通讯作者撰写、发表SCI论文16篇(IF1.95-6.36,5分8篇),论文主要发表在GynecologicOncology、Journalofexperimentalandclinicalcancerresearch、Oncogene、Carcinogenesis等期刊上。临床上主攻局部晚期妇科恶性肿瘤的根治性手术治疗以及良性和早期恶性肿瘤的微创手术治疗。多年来在国内培养了大量妇瘤进修医生。在复发性宫颈癌的盆腔脏器廓清术(pelvicexenteration)、传统及单孔腹腔镜(LESS)的妇癌手术方面有深刻的造诣。是国内妇科恶性肿瘤的单孔腹腔镜手术的先行者之一。担任了广东省医师协会妇科内镜分会委员，广东省医学会妇产科学分会数字医学与影像学组成员，中华医学会数字医学分会妇产科学组委员，广东省医学会妇产科学分会妇科内镜学组委员，广东省健康管理学会妇科学专业委员会常委等。过去5年来，多次受邀在国内学术会议上授课或进行手术演示。举办了单孔腹腔镜手术的学习班3次，获得学界的好评。9月24日，莲和医疗与雅康博生物顺利完成战略合并，并以全新形象精彩亮相年CSCO学术年会。作为分别致力于NGS平台和PCR平台的肿瘤精准医疗技术研发、诊断产品和检验服务企业，两家公司合并将实现优势互补，共同打造精准医疗领域兼具产品化与服务化的伴随诊断行业领*企业。
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雅康博生物是国内肿瘤伴随诊断PCR领域TOP2企业，技术底蕴深厚，拥有包括IHC、PCR、FISH、Sanger测序、NGS在内的全面技术平台，肿瘤伴随诊断产品也是同行业企业NGS产品的常用临床试验对照试剂盒。目前，雅康博生物销售网络已覆盖全国28个省市、逾千家大型专业医疗机构。
此次战略合并后，新公司将拥有肿瘤伴随诊断全面技术平台，以及一支更加完整的从技术创新到产品研发、从注册生产到市场销售的专业优势团队，能够进一步整合伴随诊断专业技术平台与渠道资源，打造国内兼具产品化（试剂盒）与服务化（外检及科研服务）的肿瘤伴随诊断平台，试剂盒产品和服务涵盖多个癌种，市场销售网络覆医院和机构客户，成为业务规模领先的企业，造福千百万肿瘤患者。
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