导语
年诺贝尔生理/医学奖奖励美国艾利森发现CTLA-4和日本本庶佑发现PD-1这两个T细胞刹车器的作用原理，通过抑制这两个刹车器，让T细胞重新活跃起来杀死肿瘤细胞。截至年12月，国内外已经上市的PD-1/PD-L1抑制剂药物一共有7款，其中FDA批准上市的有6款（3款PD-1和3款PD-L1），NMPA批准上市的有3款（PD-1抑制剂）。FDA批准了6款PD-1/L1单抗药物，三款PD-1抑制剂：默沙东的Keytruda、BMS的Opdivo、赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合开发的Libtayo，用于转移性皮肤鳞状细胞癌；在中国，还有一个由国家药品监督管理局批准的君实生物的特瑞普利单抗（首款国产PD-1抑制剂）。三款PD-L1抑制剂：罗氏的Tecentriq、阿斯利康的Imfinzi以及辉瑞和默克联合推出的Bavencio。目录1.背景2.早期膀胱癌的免疫治疗3.进展期/晚期尿路上皮癌的二线免疫治疗4.进展期/晚期尿路上皮癌的一线免疫治疗5.展望铭记历史勿忘国耻背景膀胱尿路上皮癌是泌尿系统常见肿瘤，70%为NMIBC，30%为MIBC，膀胱癌的免疫治疗开始于BCG用于高危NMIBC或原位癌，而晚期尿路上皮癌的药物治疗近三十年来无显著提高，特别是针对一线化疗后进展的患者，尚缺乏有效的药物治疗。
但以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗出现，打破了僵局，自年5月美国FDA先后批准了Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab、Avelumab以及Pembrolizumab用于晚期膀胱癌的二线治疗，另外Atezolizumab和Pembrolizumab被批准用于不能耐受顺铂化疗患者的一线治疗，开辟了晚期尿路上皮癌治疗的新篇章。
早期膀胱癌的免疫治疗?BCG
卡介苗自年用于膀胱癌灌注，是NMIBC最成功的免疫治疗药物。目前仍是高危NMIBC治疗的金标准。初始有效率达到约70%。对于早期膀胱癌患者来说，术后辅助治疗是预防复发的重要手段。
非肌层浸润性尿路上皮癌患者在电切术后行卡介苗（BCG）膀胱灌注辅助治疗可降低肿瘤复发和进展成肌层浸润性尿路上皮癌的风险。然而对于卡介苗治疗无应答或复发性非肌层浸润性尿路上皮癌患者后续如何治疗，BCG是否会通过作用于免疫细胞从而产生适应性免疫抵抗等问题的答案均尚不得知。
?AUA：卡介苗
MaxKates等人进行的研究证实，BCG治疗无应答的患者人群中约有25%肿瘤细胞PD-L1阳性表达，而BCG治疗有效的患者人群中该比例为0（P＜0.01）。该研究结论支持对于BCG治疗后复发的非肌层浸润性尿路上皮癌患者可能会从BCG联合免疫检查点抑制剂治疗中获益（摘要号MP83-20）。
有基础研究结论显示在早期膀胱癌中可以观察到PD-L1和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）表达，但其表达水平低于疾病晚期。PD-L1和TILs表达与早期膀胱癌患者的临床及病理学表现之间的差异无明显相关性，这提示当肿瘤局限于膀胱局部时可能发生了同质适应性免疫编辑，未来还需要进一步研究来阐明PD-1相关通路的抑制剂对早期膀胱癌的治疗潜力（摘要号MP45-17）。
?免疫检查点抑制剂
细胞程序性死亡受体1(Programmeddeath-1，PD-1)
细胞程序性死亡配体1(Programmeddeath-ligand1，PD-L1)
目前美国FDA已批准5种细胞程序性死亡受体1/细胞程序性死亡配体1(programmedcelldeathprotein1/programmedcelldeathprotein-ligand1,PD-1/PD-L1)抑制剂用于铂类化疗失败的转移性尿路上皮癌的治疗。细胞*性T巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4，CTLA-4)：
Ipilimumab伊匹单抗Tremelimumab曲美母单抗正常情况下，人体内的T细胞可以监测并清除肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞非常狡猾，其表面的PD-L1/PD-L2可以与T细胞表面的PD-1结合，影响T细胞功能，使癌细胞躲避免疫系统的攻击。PD-L1配体除了与PD-1结合外，还能以受体形式与CD80配体结合，抑制T细胞活性。PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞表明，PD-L1主要表达于肿瘤细胞表面，上述结合使抗肿瘤的T细胞凋亡，使肿瘤细胞避免免疫攻击。CTLA4与CD28结合类似于上述的负性调节。
进展期/晚期尿路上皮癌的二线免疫治疗?阿特珠单抗（Atezolizumab）
Atezolizumab是一种完全人工合成的IgG1单抗，作用于PD—L1，关于atezolizumab在铂类治疗难治患者中治疗效果的结果的II期IMvigor临床试验在ASCO会上公布，这是一个单臂、双盲试验，研究atezolizumab在名对铂类联合化疗无效的局灶性晚期或者转移性尿路上皮癌患者中的治疗效果。
年ASCO报道了本研究大于1年的中期随访结果，例可评价患者37%做过膀胱切除术，41%之前做过两种及以上方案的治疗，39%在过去3个月做过化疗。所有的患者按RECIST评价标准客观缓解率ORR19%，IC2/%，80%(37/46)患者仍处于治疗有效中，中位随访时间2.1个月，中位OS7.9个月，1年生存率36%，其中IHC2/3患者中位OS11.4个月，1年OS48%。
上图是IC2/3亚组分型疾病的治疗反应，最新分析得出：总体中位总存时间为7.9个月，但是免疫细胞高表达PD—L1的患者中位总存时间为11.4个月，其中可以见到CR患者。
按RECIST评分标准，总体客观缓解率为15%（45/），但是免疫细胞高表达PD—L1者（通过免疫组化检测）缓解率为26%。3–4级免疫相关不良事件发生率为16%。总体来讲，阿特朱单抗显示持久的治疗活性和良好的耐受性，PD-L1在免疫细胞表达增高的患者治疗反应较好。
ASCO-GU
IMvigor研究：铂类失败后的转移性尿路上皮癌PD-L1单抗仍然有效。
ASCO-GU年会公布了IMvigor研究数据显示：对于含铂化疗后疾病进展的转移性尿路上皮癌患者中，肿瘤浸润免疫细胞PD-L1高表达(IC2/3)的患者，Atezolizumab治疗带来的总生存期获益并未优于化疗。但Atezolizumab的安全性和耐受性更好。因此，作为第一个适应尿路上皮癌的PD-1抑制剂，目前情况很不乐观，FDA可能会评估是否让其继续留在市场上。